血液灌流治疗高脂血症性急性胰腺炎的临床疗效及机体炎症反应研究

刘靓懿，宿冬远，张忠文，张 玲，孙祖建，胡 蓉

急性重症胰腺炎 （severe acute pancreatitis，SAP）是一种剧烈炎症反应，主要由多种原因导致，严重者可出现胰腺坏死现象。 此病诱因多样，致死率高，导致SAP 发生的常见原因包括胆石症、 高脂血症和酒精[1，2]。在中国，随着生活水平的提高，人们饮食结构发生巨大变化，高甘油三酯（triglycerides，TG）已成为中国SAP 发生的第三大病因[3]。 相关流行病调查研究显示[4]，高脂血症性重症胰腺炎（hyperlipidemicsevere acute pancreatitis，HL-SAP） 约 占 中 国SAP 总 数 的25.6 %， 当TG 水平超过11.3 mmol/L 时， 极易引发HL-SAP。 HL-SAP 患者起病急且凶险， 疾病并发症多，且预后差、死亡率高，因此加强对HL-SAP 患者的诊断和及时有效的治疗，对挽救患者生命、改善患者临床预后尤为重要[5]。目前除药物与手术治疗外，血液净化疗法亦受到越来越多的重视。笔者研究探讨血液灌流联合低分子肝素治疗HL-SAP 患者的临床效果，为临床治疗提供参考。

1 资料与方法

1.1 临床资料

选择2019 年3 月至2021 年3 月在崇州市人民医院收治的HL-SAP 患者83 例， 其中男性53 例，女性30 例；年龄30 ～69 岁，平均年龄50.96 岁（标准差7.08 岁）；身体质量指数（body mass index，BMI）20 ～31 kg/m2，平均BMI 25.80 kg/m2（标准差2.47 kg/m2）。此次研究已通过医院伦理委员会同意。

选择标准： ①均符合 《急性胰腺炎诊治指南（2014）》中SAP 诊断标准[6]，同时，TG ≥11.3 mml/L，或5.6 mmol/L

排除标准：①过敏体质；②由于嗜酒、缺血、免疫、结石等其他因素所引起的患者；③存在血液灌流相关禁忌证。

按照简单数字表法随机将患者分为观察组（低分子肝素+ 血液灌流）42 例和对照组（低分子肝素）41例。观察组男性25 例，女性17 例；年龄30 ～69 岁，平均年龄51.09 岁（标准差6.95 岁）；BMI 20 ～31 kg/m2，平均BMI 25.67 kg/m2（标准差2.49 kg/m2）。 对照组男性28 例， 女性13 例； 年龄30 ～68 岁， 平均年龄50.83 岁 （标准差7.22 岁）；BMI 20 ～31 kg/m2， 平均BMI 25.93 kg/m2（标准差2.52 kg/m2）。

两组患者的性别、年龄、BMI 比较，差异无统计学意义（t/χ2=0.691、0.168、0.340，P>0.05），具有可比性。

1.2 方法

1.2.1 治疗方法

所有纳入患者均应用规范化基础治疗和常规护理，嘱咐差异禁食后，给予胃肠减压和营养支持，指导服用降脂类药物， 根据患者自身的具体情况采取降压、降糖、抗感染、机械通气等对症治疗措施。

对照组：低分子肝素（深圳赛保尔生物药业有限公司，H20060190）5 000 U 皮下注射，每天注射1 次。

观察组：除上述治疗措施外，加用血液灌流治疗，采用DM08/ABM 型床旁血液滤过系统和HA330 型血液灌流器 （珠海健帆生物科技股份有限公司，中国），设置血流量的参数为150 mL/min，血液灌流的时间为1.5 ～2.0 h，每天治疗1 次。

1.2.2 观察指标

临床指标：TG 恢复时间 （TG ＜5.6 mmol/L）、ICU住院时间、血淀粉酶恢复时间及禁食时间。

急性生理学与慢性健康 （acute physiology and chronic health evaluation Ⅱ，APACHE-Ⅱ）评分：完整量表涵盖3 个大项（慢性健康状况评分、年龄评分、急性生理学评分），评分越低，健康状况越好，分别于治疗前和治疗3 d、5 d、7 d 后对患者的病情严重程度进行评分。

炎性因子水平：分别于治疗前和治疗3 d、5 d、7 d后收集患者空腹静脉血， 于4 ℃、3 000 r/min 下离心10 min 去除乳糜微粒，收集上层血清检测。 检测血清C 反应蛋白（C-reactive protein，CRP）、肿瘤坏死因子α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）及白细胞介素6（in-terleukin-6，IL-6）水平。 试剂盒均购自美国赛默飞世尔公司。

1.3 统计学方法

采用SPSS 25.0 处理数据。 计量资料比较采用t检验，以均数± 标准差表示；计数资料比较采用χ2检验，以例（%）表示。 相关性分析采用Spearman 相关分析。 P<0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组临床观察指标比较

观察组患者TG 恢复时间、ICU 住院时间、 血淀粉酶恢复时间和禁食时间均显著优于对照组 （P <0.05）。 见表1。

表1 两组临床观察指标比较Tab.1 Comparison of clinical observation indexes between 2 groups

2.2 两组治疗前后APACHE-Ⅱ评分比较

治疗前两组患者APACHE-Ⅱ评分比较，差异无统计学意义（P>0.05）。 治疗3 d、5 d、7 d 后，两组评分显著低于治疗前（P<0.05），且观察组在各时间节点的评分显著低于对照组（P<0.05）。 见表2。

表2 两组患者治疗前后APACHE-Ⅱ评分比较Tab.2 Comparison of APACHE-Ⅱscores before and after treatment between 2 groups

2.3 两组治疗前后血清炎性因子水平比较

治疗前两组患者血清CRP、TNF-α 及IL-6 相比较，差异无统计学意义（P>0.05）。 治疗3 d、5 d、7 d后两组3 项指标均较治疗前显著降低（P<0.05），且观察组3 项指标在在各时间节点的结果均显著低于对照组（P<0.05）。 见表3。

表3 两组患者治疗前后炎性因子水平比较Tab.3 Comparison of inflammatory factor levels before and after treatment between 2 groups

2.4 各相关性分析

相关性分析结果显示，患者APACHE-Ⅱ评分与CRP、TNF-α 及IL-6 分别关联比较，Spearman 分析结果均呈显著正相关关系 （r=0.427、0.378、0.583，P=0.000）。 见图1。

图1 APACHE-Ⅱ评分与CRP、TNF-α 及IL-6 相关性分析Fig.1 Correlation analysis of APACHE-Ⅱscore with CRP,TNF-α and IL-6

3 讨论

SAP 是由于胆道系统疾病、酒精和高脂血症引起的一种常见急腹症，典型病理特点之一便是胰腺炎症反应，该病具有发病急、进展迅速、致死率高等特点，需及时给予患者有效的综合治疗方案以提高患者临床预后[7]。 研究报道显示[8~10]，急性高脂血症与急性胰腺炎并发的概率约为12%～38%， 目前多项临床研究[11~14]数据已明确HL-SAP 的发病机制，但是及时诊断和后续治疗方案仍有待商榷。与其他病因所导致的SAP 相比较，HL-SAP 患者除了常规临床表现外，还有其他的特点[15]：①患者以中青年男性居多，常伴有酗酒、糖尿病史、肥胖，部分患者还有高TG 家族史；②血液中的高TG 可使患者出现视网膜脂血症、发疹性黄瘤等；③患者可能出现多种并发症，临床预后不佳，有反复发作的倾向，临床治疗以降脂措施为核心。 血液滤过可通过过滤血液中的过量溶质和液体达到净化血液的目的， 但是血液滤过需要大量的置换液，可能导致患者出现发热现象，严重者会出现败血症[16，17]。血液灌流的适用范围比较广，最常用于急性药物或毒物中毒，其次为肺间质疾病、尿毒症和肾性骨病。它无需置换液，血液通过一次性血浆灌流器，净化后重新返回患者体内，能够在降低机体损伤的同时将血液中高TG 清除干净，成本低且疗效好[18，19]。 血浆灌流也可能会出现并发症，但由于全程操作时间较短，感染和败血症的发生率可以忽略不计。

TG 是人体生命活动所需能量的重要来源，TG 代谢过程中会产生游离脂肪酸，由于高脂血症胰腺炎患者机体内存在过量TG，脂肪酸也相应地过量代谢，而这些远超机体正常承受能力范围的游离脂肪酸对机体胰腺有毒性作用， 可直接造成腺泡细胞的损伤，并且还会成为炎性应激的刺激物，释放多种促炎细胞因子，加重胰腺组织的炎症、坏死损害。而随着血液循环和淋巴循环，上述产物还会输送到其他器官，导致患者出现多器官损伤的全身炎症反应综合征（systemic inflammatory response syndrom，SIRS）， 尤其对患者的呼吸循环功能造成严重影响[20~22]。血液中的高脂肪沉积可导致血液黏度的增加，使血液流动速度低于正常范围甚至形成微小血栓，促炎细胞因子也会损伤内皮细胞，代谢产物在胰腺血管内堆积，从而诱发胰腺缺血坏死的急性发作[23]。 在笔者研究中，观察组患者的各项临床指标评估结果均优于对照组，表示与传统的保守治疗联合低分子肝素相比较，联用血液灌流可更有效缓解临床症状， 有助于患者TG 水平的快速降低，从而缩短治疗时间。李虎年等[24]研究显示，相较于单纯连续性肾脏替代治疗，血液灌流联合连续性肾脏替代可更快降低HLAP 患者TG 水平， 缩短住院时间；蔡华忠等[25]研究显示，血液灌流联合低分子肝素治疗HLAP 患者，可改善TG 水平，提高了临床疗效；均支持笔者研究结论。

指标CRP、TNF-α 及IL-6 水平的变化是机体炎症状态的重要体现，显著升高时意味着患者体内炎症应答剧烈，病情处于发展或较重状态。笔者研究中，经治疗后两组患者病情与炎症程度得到不同程度的改善，APACHE-Ⅱ评分和3 种炎症指标水平均显著低于治疗前，同时观察组患者显著低于对照组，提示低分子肝素联合血液灌流可更有效减轻患者病情严重程度，同时清除血液中的大部分有害物质能进一步有助于患者炎性因子水平的降低，加快患者恢复。此外，APACHE-Ⅱ评分量表主要用于重症患者的临床量化评估， 相关性分析结果显示，HL-SAP 患者APACHEⅡ评分与CRP、TNF-α 及IL-6 各自关联分析， 结果均呈显著正相关，但3 种比较的相关系数均小于0.8，这意味着它们间的相关性并不强。这一相关关系提示APACHE-Ⅱ评分除评价患者即时症状程度外， 还能在一定程度上反映出患者机体炎症的水平， 评分越高，机体炎症反应可能越剧烈。因此，在临床工作中关注APACHE-Ⅱ评分的动态变化，有助于及时了解患者的病情进展，为患者的临床治疗方案调整提供及时参考。

总之， 笔者认为血液灌流配合治疗可有利于HL-SAP 患者的康复，提升预后，安全性较好，是一种有价值的治疗选择； 此外， 临床工作中关注APACHE-Ⅱ评分变化能为患者的诊治起到一定参考作用。 笔者研究同时存在一定局限性，试验流程中存在不完善之处，将来有必要实施随访节点增多、临床症状和不良反应并发症全面收集的大样本研究方案，以提供更高质量的临床证据。