阿替普酶静脉溶栓治疗后老年腔隙性脑梗死患者发生出血性转化的影响因素

高丽

(河南省直第三人民医院 内科，河南 郑州 450000)

腔隙性脑梗死(lacunar infarction，LI)为常见脑血管疾病，在全部新发脑梗死中占比20%～30%，治疗时间窗内进行阿替普酶静脉溶栓是目前临床治疗LI的首选方案[1]。阿替普酶静脉溶栓可有效促进LI患者脑血管再通，但溶栓后易出现出血性转化(hemorrhagic transfor-mation，HT)，其发生率达3.5%～22.7%，影响阿替普酶静脉溶栓效果。此外，HT可加大LI患者不良转归风险，影响病情恢复，增加患者病死率[2]。HT多无特异性表现，需经影像学检查诊断，但其可发生于LI任何阶段，影像学诊断受限，因此探究LI患者HT发生的影响因素对临床治疗具有现实指导意义。本研究选取河南省直第三人民医院收治的157例LI患者，旨在分析其经阿替普酶静脉溶栓后发生HT的影响因素。

1 对象与方法

1.1 研究对象选取2018年1月至2021年12月收治的60例老年LI患者，男33例，女27例；年龄61～76岁，平均(68.07±3.46)岁，本研究经河南省直第三人民医院医学伦理委员会审批通过。

1.2 纳入及排除标准(1)纳入标准：符合LI相关诊断标准[3]；年龄>60岁；经脑部MRI、CT等检查确诊；符合阿替普酶静脉溶栓指征；LI发病在4.5 h内，于河南省直第三人民医院行阿替普酶静脉溶栓治疗；患者及家属签署知情同意书。(2)排除标准：LI发病前有颅内出血史或影像学检查发现颅内出血灶；凝血功能异常；存在急慢性感染性疾病；近期有抗血小板治疗史；存在严重颅脑创伤、肝肾器质性病变、恶性肿瘤等；伴有认知、精神障碍。

1.3 治疗方法于发病4.5 h内给予LI患者注射用阿替普酶(Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co. KG，SJ20160054)静脉溶栓，根据体重0.9 mg·kg-1·d-1给药，总量<90 mg·d-1；先静脉推注10%剂量(1 min内)，剩余90%剂量静脉滴注(60 min内)；溶栓前、溶栓24 h内维持收缩压<180 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)，舒张压<100 mmHg，必要时进行药物降压干预。

1.4 HT评估方法LI患者发病后首次头颅MRI或CT未发现出血，溶栓24 h后及后续影像学检查发现梗死灶远隔部位或梗死灶内出血。根据阿替普酶静脉溶栓是否发生HT分为发生组、未发生组。

1.5 资料收集收集LI患者性别、年龄、高血压史、高脂血症史、2型糖尿病史、吸烟史、饮酒史、发病至溶栓治疗时间及入院时神经功能缺损、血小板计数、嗜酸性粒细胞数、脑白质病变、C反应蛋白(C-reactive protein，CRP)、D-二聚体等资料。其中神经功能缺损以美国国立卫生研究院卒中量表(National Institute of Health stroke scale，NIHSS)评估，计分0～42分，分值越高说明神经缺损越严重。溶栓24 h后采集5 mL患者空腹静脉血，采用酶联免疫吸附试验法测定血清D-二聚体水平，采用乳胶免疫比浊法检测血清CRP水平。

2 结果

2.1 阿替普酶静脉溶栓治疗后LI患者发生HT的单因素分析将60例LI患者根据阿替普酶静脉溶栓是否发生HT分为发生组(n=15)、未发生组(n=45)。两组年龄、性别、高血压史、高脂血症史、2型糖尿病史、入院时血小板计数、吸烟史、饮酒史、发病至溶栓治疗时间比较，差异无统计学意义(P>0.05)；两组入院时NIHSS评分、嗜酸性粒细胞数、脑白质病变、CRP、D-二聚体相比，差异有统计学意义(P<0.05)。见表1。

表1 阿替普酶静脉溶栓治疗后LI患者发生HT的单因素分析

2.2 阿替普酶静脉溶栓治疗后LI患者发生HT的logistic回归分析以是否发生HT为因变量，患者入院时NIHSS评分、嗜酸性粒细胞数、脑白质病变、CRP、D-二聚体为自变量，自变量赋值见表2(入院时NIHSS评分、嗜酸性粒细胞数、SOD、TNF-α、S100-β以60例的平均值为界：≤平均值=1，>平均值为2)。logistic回归分析结果显示，入院时NIHSS评分(>11.88分)、嗜酸性粒细胞数(≤0.17×109L-1)、脑白质病变(中重度)、CRP(>9.21 mg·L-1)、D-二聚体(>2.75 mg·L-1)为阿替普酶静脉溶栓治疗后LI患者发生HT危险因素(P<0.05)。见表3。

表2 自变量赋值

表3 阿替普酶静脉溶栓治疗后LI患者发生HT的logistic回归分析

2.3 logistic回归模型对阿替普酶静脉溶栓治疗后LI患者发生HT的预测价值用logistic回归模型统计分析数据集，得到阿替普酶静脉溶栓治疗后LI患者发生HT的预测概率P。根据预测值和真实值绘制ROC曲线，结果表明，曲线下面积为0.891(95% CI：0.817～0.971)，敏感度为86.32%，特异度为84.14%。

3 讨论

阿替普酶静脉溶栓是再通LI患者闭塞血管的首选治疗方案，可通过刺激纤溶酶原、促纤维蛋白溶解，改善脑组织局部血液灌注，发挥挽救神经元损伤作用[4]。但有研究表明，阿替普酶静脉溶栓后出现HT的病死率达50%～80%，严重威胁LI患者生命健康，限制了溶栓治疗应用[5]。因此，探究阿替普酶静脉溶栓后HT发生的危险因素逐渐成为临床研究重点。

本研究logistic回归分析结果显示，入院时NIHSS评分(>11.88分)、嗜酸性粒细胞数(≤0.17×109L-1)、脑白质病变(中重度)、CRP(>9.21 mg·L-1)、D-二聚体(>2.75 mg·L-1)为阿替普酶静脉溶栓治疗后LI患者发生HT危险因素。经分析，NIHSS评分较高多提示大面积水肿、脑梗死、神经功能缺损严重，血管壁通透性增加，血管受压缺血，不易建立侧支循环，加大再灌注后HT发生风险[6]。陈蓓蕾等[7]研究显示，入院NIHSS评分>14分患者溶栓后HT发生概率明显升高，与本研究结果相似。LI发生后机体因缺血造成内皮细胞基膜降解、损伤，神经结构与功能受损，血脑屏障异常，血液内血细胞等成分渗出，促使HT发生；此过程中嗜酸性粒细胞作为核心免疫细胞，参与变态反应、免疫反应，在内皮细胞生长因子作用下可发挥神经保护功能，直接促血管生成[8]。脑白质病变破坏脑白质纤维，导致脱髓鞘改变，神经元功能、肢体控制、运动功能障碍，加之神经纤维受损；中重度脑白质病变溶栓后神经、运动功能恢复较差[9]。此外，脑白质束中断、神经细胞增生、神经网络缺失等可能诱发认知障碍[10]。LI发生后，脑组织白质纤维重组、脑损伤自我修复在缺血缺氧性损伤复旧过程中发挥重要作用[11]。邱如琰等[12]研究中亦持相同观点，表示白质纤维形态直接影响机体神经系统修复。有研究发现，血清CRP水平升高对溶栓后发生HT风险具有一定预测价值，可能和血管壁损伤、再灌及通透性显著改变有关[13-14]；同时D-二聚体是脑血管疾病常用诊断指标，主要原因为脑梗死患者机体凝血机能失恒，激活纤溶系统，降解纤维蛋白，释放大量D-二聚体至血清，导致机体D-二聚体水平显著上升[15]。

此外，本研究采用logistic回归模型统计分析数据集，预测LI患者发生HT的敏感度为86.32%，特异度为84.14%，对预防HT发生、改善LI患者预后具有积极意义。因此，对于入院时NIHSS评分较高、嗜酸性粒细胞数较低、中重度脑白质病变等血液生化指标异常等LI患者，临床应谨慎选择阿替普酶静脉溶栓，且治疗过程中重视相关指标水平监测，积极预防HT发生。

综上所述，LI患者阿替普酶静脉溶栓后发生HT受NIHSS评分、嗜酸性粒细胞数、脑白质病变、CRP、D-二聚体等多种因素影响，以相关因素为临床参考，对患者进行综合评估、针对性干预，有利于预防HT。