万古霉素致儿童血小板减少症的临床特征

段彦彦，吕萌，裴保方

(郑州大学附属儿童医院/河南省儿童医院/郑州儿童医院 药学部，河南 郑州 450000)

万古霉素是一种糖肽类抗生素，主要用于治疗严重的革兰阳性细菌感染和对其他抗生素耐药的细菌感染性疾病，特别是耐甲氧西林金黄色葡萄球菌和凝固酶阴性葡萄球菌[1]。万古霉素最常见的不良反应是耳毒性、肾毒性和红人综合征[2]，万古霉素致血小板减少症(vancomycin-induced thrombocytopenia，VIT)是一种少见的不良反应。药源性血小板减少症是指药物导致血小板计数低于正常范围(<100×109L-1)，而导致出血等症状的疾病[3]。多种药物通过减少血小板生成或加快血小板破坏均会引起血小板减少。近年来，万古霉素致血小板减少症的病例不断有报告，其中儿童相关报道仅占少数，但这并不意味着儿童VIT的发病率很低。为了了解万古霉素致儿童血小板减少症的临床特点，本文收集国内外文献报道的儿童VIT病例进行了分析，为避免或减少其发生和及时干预提供参考依据。

1 资料与方法

1.1 资料来源收集中国知网、万方、维普、PubMed和Web of Science数据库中的相关病例报道，检索时间自各数据库建库至2021年11月30日。英文检索以“vancomycin”“thrombocytopenia”“adverse drug reaction”等作为关键词组合，中文检索以“万古霉素”“血小板”“不良反应”等作为关键词组合。纳入标准：(1)明确所报道的病例可能与万古霉素的使用相关；(2)患者基本情况、用药方案及治疗过程等信息完整；(3)文献语种限汉语和英语。排除标准：(1)综述及系统评价中提及的病例；(2)重复病例；(3)不良反应关联性评价为不相关的病例；(4)临床资料不完整的文献。

1.2 方法由2位研究者独立进行文献筛选，交叉核对后选定纳入分析的文献。采用自行设计的Excel表提取相关资料，提取内容包括患儿性别、年龄、原发疾病、万古霉素给药剂量、合并用药、用药前后血小板计数、血小板减少发生时间，血小板减少临床表现、临床处置及转归等。对收集到的资料和数据进行描述性统计分析。

2 结果

2.1 文献检索结果利用软件EndNote X9对收集的文献进行分类，共检索到中文文献57篇，英文文献552篇，通过双人核对筛查，排除非病例报告类及重复报告的文献570篇后，病例报告类文献有39篇，其中33篇文献患者年龄≥18岁，最终纳入文献6篇，英文文献5篇，中文文献1篇，报道儿童VIT 6例。

2.2 VIT患儿的临床特点6例VIT患儿的主要临床资料见表1。6例患儿中，男性3例，女性3例；患儿最小为早产儿(胎龄32周)，最大为16岁；原发疾病为败血症合并肺炎2例，肺炎1例，感染性心内膜炎1例，化脓性脑膜炎1例，先天性巨结肠术后吻合瘘1例。万古霉素暴露至发生VIT的时间为4～14 d。5例患儿应用万古霉素前血小板计数为(85～380)×109L-1，1例用药前血小板计数不详，用药后降至(8～123)×109L-1。3例仅表现为血小板计数减少；1例表现为白细胞和血小板计数均减少，后背、腿部、脸和手臂出现斑丘疹，并有间断高热；1例表现为血小板减少及胃肠道出血；1例表现为血小板减少及双下肢针刺样出血点。发生血小板减少后，仅有1例患儿进行了万古霉素依赖性抗血小板抗体检测，结果均为阴性。

表1 6例万古霉素致血小板减少症患儿的临床资料

2.3 临床处置和转归6例患儿在出现血小板减少后，均停用万古霉素。1例患儿未给予其他干预，2例患儿更换为替考拉宁，1例患儿更换为哌拉西林他唑巴坦，2例患儿更换为头孢噻肟后同时给予糖皮质激素治疗。血小板减少均于停药后3～5 d好转。

3 讨论

VIT的发病机制尚不清楚。虽然有一些证据支持免疫介导的机制，但分子机制的几个方面，如万古霉素如何导致抗体产生，抗体促使血小板结构破坏和血小板功能丧失的过程还不是很明确。Von Drygalski等[10]检测到34例临床疑似VIT患者中出现了万古霉素依赖性血小板抗体，而使用万古霉素后未发生VIT的25例患者中未检测到该抗体，451例正常献血者中仅有1例检测到该抗体，认为万古霉素依赖性抗体血小板抗体仅在万古霉素存在下才与血小板发生反应。Kenney等[11]认为有两种与VIT相关的免疫机制。一是万古霉素治疗后持续存在抗万古霉素的抗体，导致血小板减少症的迅速发展。另一个机制是万古霉素依赖性血小板抗体先天存在，导致万古霉素在第1次给药时出现罕见的血小板减少。本文报道的6例患儿中仅有1例进行了万古霉素依赖性抗血小板抗体检测，但结果为阴性，VIT发病的免疫介导机制不能解释，需要进一步扩大样本量研究VIT的发病机制。另外，VIT在儿童、成人、老年人中均有报道，本文所调查的6例中包括新生儿以及16岁的患儿，说明不同年龄的患儿使用万古霉素都有可能发生VIT。

一般来说，药物引起的血小板减少症在服用药物后2～3 d内血小板计数迅速下降，或在开始服用新药后7 d或更长时间内下降。停药后，血小板计数在停药后1～10 d内迅速增加。Mohammadi等[12]报道所纳入的30个病例中，血小板降至最低点的平均时间为8 d，在再次暴露于药物时，间隔时间可能显著缩短。张金红等[2]报道纳入的37位患者中，应用万古霉素中位时间7 d即可发生血小板减少。本文6例患儿应用万古霉素至出现VIT的时间为4～14 d，中位时间为9 d，与成人VIT的潜伏期相比略长。因此，万古霉素用药疗程应适宜，尽量避免长期使用，在患者用药7 d左右，注意监测血小板计数及有无出血症状。

Von Drygalski等[10]研究的34例患者中，10例(29.41%)严重出血，颊黏膜有鲜红的点状出血和渗出，胃肠道及肺内出血各2例，肉眼血尿1例。张金红等[2]报道的37位患者中，22例(59.5%)血小板减少伴出血症状，17例(45.95%)严重出血，两篇文献报道的严重出血的比例均较高。本文6例患儿中3例仅表现为血小板计数减少；1例表现为白细胞和血小板计数均减少，后背、腿部、脸和手臂出现斑丘疹，并有间断高热；1例表现为血小板减少及胃肠道出血；1例表现为血小板减少及双下肢针刺样出血点。相比较而言，儿童发生严重出血症状比率较低，这也可能与儿童相关案例报道较少、数据出现偏倚有关。

在本文调查的6例患儿中未明确报道万古霉素血药浓度，因此无法推测万古霉素血药浓度与血小板减少的相关性。Patel等[13]的一项研究中，在治疗的前7 d，万古霉素的最高谷水平与血小板计数至少下降50%的风险之间存在直接联系。虽然反应可以发生在临床实践中通常达到的浓度，但必须强调的是，达到建议的谷水平是强制性的，以防止不必要的治疗性血清水平与随后的血小板减少症。然而，目前尚不清楚万古霉素的哪个药代动力学参数(即谷、峰或浓度-时间曲线下面积)与血小板减少症相关，并可视为一个预测因素。

最后，对于出现血小板减少但仍存在感染的患者，更换抗菌药物治疗是不可避免的。本文调查的6例患儿中有5例患儿更换药物。在更换抗菌药物时，需要考虑的是一些替代药物导致的血小板减少发生率甚至高于万古霉素。例如，在一项针对耐甲氧西林葡萄球菌感染患者的随机试验中，利奈唑胺组的血小板减少率为19%，而万古霉素组仅为2%[14]，也有不同发生率的报道[15-17]。然而，更换抗菌药物后继续或再次出现血小板减少的话并不能排除这些药物的影响，仍需要继续密切监测血小板计数。其次，有报道万古霉素与一些药物可能存在交叉敏感性，Hsiao等[18]评估了14例对万古霉素不耐受的患者的预后，这些患者后来改用替考拉宁，58.3%的患者发生了变态反应，其中71.4%的患者发生了血液系统的不良反应。本文所调查的2例患儿更换为替考拉宁进行抗感染治疗，分别在第4天和第3天血小板恢复正常，并未再次出现血小板减少，这也可能与报道的案例较少有关。本研究认为，虽然替考拉宁的总体不良反应发生率似乎较低，但用于被证明应用万古霉素产生血小板减少的患者时，仍需要密切监测血小板计数。

VIT似乎依赖于持续时间，对于血小板减少或出血的患者，建议每周至少监测1次血小板计数，并更频繁地监测血小板计数，这种反应在随后的药物接触中会突然发生。停用可疑药物是治疗包括VIT在内的DIT的唯一有效方法。临床强烈怀疑VIT，血小板计数低于2×104mL-1，有出血体征或症状者，应立即停用万古霉素。如果出现严重血小板减少和出血，建议输血。停用万古霉素后，血小板减少症在平均5～6 d后消失。如果血小板减少症持续时间较长或伴有出血的体征和症状，可考虑使用糖皮质激素、静脉注射免疫球蛋白，甚至血浆置换治疗。在确诊的VIT病例中，应建议患者避免未来再次暴露。