成人抗MDA5抗体阳性皮肌炎临床特征

王惠敏，苗青，熊稳稳，张肖晗

(郑州大学第一附属医院 皮肤科，河南 郑州 450000)

皮肌炎(dermatomyositis，DM)是一种累积皮肤、肌肉、肺等多系统的自身免疫性疾病。发病率为(5～10)/10万人，40～60岁发病率最高，男女比例约为1∶2[1]。典型临床表现有眶周水肿性紫红斑、Gottron征、披肩征、皮肤溃疡、对称性肌力减退、肌痛等[2]。部分合并间质性肺疾病(interstitial lung disease，ILD)、快速进展性间质性肺疾病(rapidly progressive interstitial lung disease，RP-ILD)、恶性肿瘤等，病情进展较快。抗黑色素瘤分化相关基因5(melanoma differentiation-associated gene 5，MDA5)抗体是DM特异性抗体之一，由Sato等[3]于2005年首次在临床无肌病性皮肌炎(clinically amyopathic dermatomyositis，CADM)患者中检测到，命名为抗CADM-140抗体，后也被称为抗MDA5抗体。MDA5又称干扰素诱导解旋酶-1，能特异性识别细胞内病毒核酸，激活Ⅰ型干扰素(interferon，IFN)和促炎因子的表达，抑制病毒颗粒的复制[4-5]。研究表明，抗MDA5抗体阳性皮肌炎(MDA5+DM)多与ILD/RP-ILD相关[6-7]，常规治疗疗效差，疾病进展迅速，病死率高[8]。本研究对MDA5+DM进行回顾性分析，并与MDA5-DM进行对比，为疾病病情评估及治疗提供证据支持。

1 对象与方法

1.1 研究对象纳入2021年1月1日至12月31日郑州大学第一附属医院收治入院的皮肌炎首诊患者101例，根据患者肌炎抗体检测结果将患者分为抗MDA5抗体阳性(MDA5+)组和抗MDA5抗体阴性(MDA5-)组，其中MDA5+组47例，MDA5-组54例。(1)纳入标准：①符合1975年由Bohan与Peter提出的皮肌炎诊断标准[9]或Sontheimer提出的 CADM诊断标准[10]；②年龄18岁以上。(2)排除标准：①合并可引起肌酶、血常规、凝血功能、炎症因子、免疫球蛋白等异常的疾病；②病历资料不完善；③合并其他结缔组织病、严重感染、肿瘤化疗期等；④合并可能引起发热、咳嗽、关节、肌肉及皮肤症状的其他疾病；⑤入院前1个月系统应用糖皮质激素、免疫抑制剂、生物制剂等。

1.2 观察指标收集MDA5+组和MDA5-组DM患者人口学特征、临床表现、病程、住院次数、初诊住院时间、血常规、炎症因子、凝血功能、肌炎抗体、相关酶学、免疫球蛋白及补体、涎液化糖链抗原-6(krebs von den lungen-6，KL-6)、铁蛋白、高分辨CT(high resolution CT，HRCT)、治疗及预后等资料，分析两组间的差异。收集抗MDA5抗体定量检测结果，分析抗MDA5抗体水平与其他实验室指标的相关性。

2 结果

2.1 一般资料MDA5+组男15例，女32例，MDA5-组男14例，女40例，两组性别、年龄及病程差异无统计学意义(P>0.05)。MDA5+组较MDA5-组初诊住院时间长、1 a内住院次数多，差异具有统计学意义(P<0.05)。见表1。

表1 两组一般资料比较

2.2 临床表现MDA5+组发热和咳嗽、咳痰症状出现频率较MDA5-组高，差异有统计学意义(P<0.05)。两组其余临床特征比较差异无统计学意义(P>0.05)。见表2。

表2 两组临床特征比较(n)

2.3 实验室检查

2.3.1炎症因子 MDA5+组红细胞沉降率(erythrocyte sedimentation rate，ESR)升高36例，C反应蛋白(C-reactive protein，CRP)升高27例，MDA5-组ESR升高34例，CRP升高27例。与MDA5-组相比，MDA5+组ESR升高，差异具有统计学意义(Z=2.517，P=0.012)，CRP升高差异无统计学意义(Z=0.266，P=0.790)。

2.3.2血常规、免疫功能 MDA5+组中性粒细胞(neutrophil，NEU)、淋巴细胞(lymphocyte，LYM)、血小板(platelet，PLT)较MDA5-组降低，差异有统计学意义(P<0.05)。两组间免疫球蛋白A(IgA)、免疫球蛋白G(IgG)、免疫球蛋白M(IgM)、补体C3、补体C4、D-二聚体比较差异无统计学意义(P>0.05)。见表3。

表3 两组血常规、免疫功能检查结果比较

2.3.3肌酶、KL-6及铁蛋白 MDA5+组较MDA5-组肌酸激酶(creatine kinase，CK)、肌酸激酶同工酶MB(creatine kinase-MB，CK-MB)水平低，差异有统计学意义(P<0.05)，两组间谷丙转氨酶(alanine aminotransferase，ALT)、谷草转氨酶(aspartate aminotransferase，AST)、乳酸脱氢酶(lactate dehydrogenase，LDH)，α-羟丁酸脱氢酶(α-hydroxybutyrate dehydrogenase，α-HBDH)比较差异无统计学意义(P>0.05)。MDA5+组KL-6、铁蛋白水平均较MDA5-组升高，差异有统计学意义(P<0.05)。见表4。

表4 两组肌酶、KL-6及铁蛋白检测结果比较[M(P25，P75)]

2.3.4抗MDA5抗体定量检测 MDA5+组共47例行抗MDA5抗体定量检测，平均值(176.00±38.24)U·mL-1，Spearman相关性分析显示抗MDA5抗体与D-二聚体、IgG、IgM呈正相关，与CK-MB呈负相关(P<0.05)，见图1。抗MDA5抗体与ESR、CRP、NEUT、LYM、PLT、中性粒细胞/淋巴细胞比值、血小板/淋巴细胞比值、IgA、C3、C4、KL-6、ALT、AST、CK、LDH、α-HBDH不相关(P>0.05)。

图1 抗MDA5抗体水平与D-二聚体、IgG、IgM、CK-MB相关性分析

2.4 HRCTHRCT结果显示，呈肺间质改变者MDA5+组共44例(93.62%)，MDA5-组29例(53.70%)，两组差异有统计学意义(χ2=22.177，P<0.001)。

2.5 治疗MDA5+组中20例用糖皮质激素联合钙调磷酸酶抑制剂、环磷酰胺加静脉注射丙种球蛋白(IVIG)冲击疗法，13例用糖皮质激素联合1种免疫抑制剂和托法替布治疗。共34例使用IVIG，8例加用吡非尼酮抗纤维化，除1例患者因严重感染签字自行出院外，余患者均病情好转出院。MDA5-组36例采用糖皮质激素联合1种免疫抑制剂治疗(其中环孢素5例，甲氨蝶呤11例，他克莫司5例，环磷酰胺15例)，13例加用IVIG，1例加用托法替布，1例因合并难以控制的感染签字自行出院，1例因恶性肿瘤签字自行出院，余患者均病情好转出院。

3 讨论

DM是一种多系统受累的自身免疫性疾病，其皮肤表现类型较多，与系统症状、肌肉受累程度不平行，疾病诊断及病情评估难度较高[11]。抗MDA5抗体阳性时疾病病情较重，易合并ILD甚至RP-ILD，对糖皮质激素反应差，症状较难控制，死亡率增高。本研究数据显示与MDA5-组相比，MDA5+DM初诊住院时间较长，1 a内住院次数较多，可能与前述因素相关。

李梦圆等[12]研究显示，MDA5+DM皮肤表现、关节炎和肺部表现比率较MDA5-组高，吞咽困难比率低。黎志锋[13]的研究显示，MDA5+组关节炎、发热、呼吸困难发生率较 MDA5抗体阴性者显著升高，而吞咽困难差异无统计学意义。本研究中HRCT结果显示，MDA5+组较MDA5-组肺部间质性改变发生率高，与既往观点一致，但本研究中MDA5+发热、咳嗽咳痰频率较高，而未发现两组吞咽困难、皮肤表现、关节炎等的差异，这可能与纳入病例数较少或选择偏倚有关。

MDA5+组与MDA5-组相比，ESR升高，NEU、LYM、PLT、CK、CK-MB降低。MDA5+组LYM减少较明显，原因尚不明确。有报道称LYM减少可作为MDA5+DM患者的不良预后因素之一[14]。亦有研究表明，中性粒细胞/淋巴细胞比值可作为预测DM合并ILD的预后评估指标[15]，PLT与MDA5+DM的关系尚不清楚。CK是反映肌肉受损较敏感的指标，本研究证实MDA5+组CK、CK-MB低于MDA5-组，证明MDA5+DM肌肉受累程度较轻，与既往研究结论[16-17]一致。

KL-6是由受损或再生的肺泡Ⅱ型上皮细胞产生的高分子量蛋白，研究证明KL-6在ILD患者血清中升高，与肺间质病变程度呈正相关[18]，对DM合并ILD有重要提示意义[19]，且其水平越高，愈后越差，病死率越高[20]。本研究中MDA5+组KL-6高于MDA5-组，一定程度上反映了MDA5+DM易发生肺间质改变。铁蛋白由24个H-铁蛋白和L-铁蛋白亚单位组成，Gono等[21]证实CADM相关RP-ILD患者血清H-铁蛋白水平显著高于健康供体。Motegi等[22]认为铁蛋白可作为CADM患者发生RP-ILD的独立危险因素，并与疾病活动度相关。本研究中MDA5+组铁蛋白水平高于MDA5-组，认为铁蛋白升高对MDA5+DM发生肺间质改变有提示意义。

Matsushita等[23]对CADM/DM伴RP-ILD患者随访发现病情缓解后抗MDA5抗体水平显著下降，部分转阴，且持续阳性组复发早于转阴组，复发时抗MDA5抗体水平再次升高。多项研究认为血清抗MDA5抗体水平对多发性肌炎(polymyositis，PM)/DM合并ILD患者的早期诊断、疾病活动及预后评估有指导意义[13,23-24]。本研究显示抗MDA5抗体水平与D-二聚体、IgG、IgM水平呈正相关，与CK-MB水平呈负相关。已有研究表明D-二聚体水平与DM疾病活动密切相关[25]，证明抗MDA5抗体水平可作为评估MDA5+DM病情活动的指标。

目前MDA5+DM治疗首选糖皮质激素、钙调磷酸酶抑制剂、静脉注射环磷酰胺三联疗法[23,26-27]，对于难治性DM相关RP-ILD患者，利妥昔单抗已被添加到标准免疫治疗中[28]，阿巴西普、托法替布等也表现出良好疗效[29-30]，三联免疫疗法治疗效果仍不理想者，可增加新免疫抑制剂或替换其中一种[31]。MDA5-DM则多使用糖皮质激素联合一种免疫抑制剂治疗，IVIG使用较MDA5+DM少。

综上，本研究证实在成人DM患者中，MDA5+DM较MDA5-DM发热、咳嗽咳痰发生率高，肌肉受累轻，易发生肺间质改变，病情较重，治疗较复杂。临床上可根据KL-6、铁蛋白、抗MDA5抗体水平结合临床表现、影像学检查对MDA5+DM合并ILD/ RP-ILD进行评估，选择合适的治疗方案。但本研究为单中心，患者病情整体偏重，存在选择偏倚，且未对患者治疗后的指标进行随访，有待循证医学证据进一步证实。