经颅直流电刺激对孤独症谱系障碍儿童认知功能的影响

黄思璐，冯朋雅，李恩耀

(郑州大学第五附属医院 儿童康复医学科，河南 郑州 450000)

孤独症谱系障碍(autism spectrum disorder，ASD)是一种以社会交往障碍为核心症状的神经发育性疾病，且发病机制未知。根据最新的流行病学报告，我国ASD患病率已与西方国家接近，约为1%[1]，目前约有300万孤独症患儿[2]，这些ASD患儿中约75%伴随认知障碍[3]。认知障碍不仅影响记忆及学习能力，同时伴随失语、失认、失用等临床表现，对患儿的智力、社会适应能力等方面形成阻碍[4-5]，进而使患儿难以融入家庭和社会生活中，给家庭和社会带来了沉重的负担。目前对ASD患儿认知障碍的治疗手段主要是常规康复治疗，包括应用行为分析疗法、听觉统合训练、针灸等[6]。但对ASD患儿认知障碍的特异性治疗仍在探索中。

随着非侵入刺激技术在孤独症医学领域的发展，经颅直流电刺激(transcranial Direct Current Stimulation，tDCS)逐渐成为人们的研究热点。tDCS是利用恒定电流来刺激脑组织，进而调节大脑兴奋性的一种安全、无创的非侵入刺激技术[7]。广泛应用于脑梗死后认知障碍、抑郁症认知障碍及阿尔茨海默病的治疗和康复研究[8-9]，对神经系统疾病导致的认知障碍有积极作用[1]，近些年来也逐渐应用于ASD核心症状的治疗[10-11]，但tDCS对ASD患儿认知障碍的疗效仍不明确。因此，本文利用tDCS刺激ASD患儿的背外侧前额叶(dorsolateral prefrontal cortex，DLPFC)探讨其对孤独症患儿认知功能的影响，以期为临床治疗ASD患儿认知障碍提供新思路。

1 对象与方法

1.1 研究对象回顾性选取自2020年10月至2022年1月在郑州大学第五附属医院儿童康复科收住入院且符合纳入标准的60例ASD患儿为研究对象，其中观察组30例(经颅直流电刺激联合常规康复治疗)，对照组30例(常规康复治疗)。本研究经郑州大学第五附属医院伦理委员会审批通过(伦理号：Y2021063)。

1.2 诊断标准

1.2.1ASD的诊断标准 符合《美国精神疾病与诊断手册第五版》中孤独症谱系障碍的诊断标准，并由专业医生结合临床表现综合诊断。

1.2.2认知障碍诊断标准 患儿认知功能评估采用0～6岁儿童发育行为评估量表，发育商<70分为认知障碍，并由专业医生结合临床表现进行诊断。

1.3 病例选取标准

1.3.1纳入标准 (1)同时符合上述2条诊断标准；(2)年龄2～6岁；(3)能够遵医嘱完成康复训练及康复评估；(4)受试者监护人签署知情同意书。

1.3.2排除标准 (1)有严重的心肺等重要器官原发性疾病；(2)患其他神经系统疾病如脑性瘫痪等；(3)患有精神疾病，如精神分裂症、躁郁症等；(4)有癫痫病史。

1.3.3中止或脱落标准 (1)患儿不能耐受或出现不良反应，如头痛、恶心、呕吐等；(2)依从性差不能按时完成制定的康复治疗；(3)患儿因自身原因退出，如转院等。

1.4 治疗方法

1.4.1对照组 接受常规康复治疗。包括结构化教学(treatment and education of autistic and communication handicapped children，TEACCH)，应用行为分析疗法(applied behavioral analysis，ABA)、感觉统合训练(sensory integration therapy，SIT)和听觉统合训练(auditory integration training，AIT)。TEACCH每次90 min；ABA每次120 min，SIT和AIT每次均30 min。以上治疗均是每日1次，每周6次，连续治疗3周后休息1周，1个月为1个疗程，共计6个疗程(6个月)。

1.4.2观察组 在对照组的基础上接受tDCS治疗。tDCS治疗采用亿迈医疗科技有限公司生产的TESO2经颅直流电疗系统，治疗时将阳极片放置于ASD患儿头部左侧DLPFC区域，阴极片置于对侧眼眶上，刺激时间为20 min，刺激强度为1 mA，每日治疗1次，每周6次，每3周休息1周，1个月为1个疗程，3个疗程和6个疗程后分别对治疗效果进行评估。

1.5 认知功能评价指标

1.5.1失匹配负波 失匹配负波(mismatch negativity，MMN)是oddball听觉刺激模式诱发的偏差刺激与标准刺激的差异负波，一般约在150～200 ms。其中标准刺激(standard stimulus，SS)为1 000 Hz音频、60 dB，持续时间50 ms，偏离刺激(deviation stimulus，DS)为2 000 Hz音频、80 dB，持续时间50 ms，直至偏差刺激满100次终止。

1.5.20～6岁儿童发育行为评估量表(儿心量表-Ⅱ)及发育商 该量表主要从大运动、精细动作、适应能力、语言、社交行为这5个方面科学测评婴幼儿的智能发育速度。智龄是该量表5项的平均值，发育商是智龄与年龄的比值，发育商能综合反映患者的认知发育水平，发育商评分≥85分为正常，70～85分为可疑，≤75分则表示患儿智力发育落后，认知功能较差[2]。

2 结果

2.1 两组治疗前情况比较两组患儿在一般资料比较，差异均无统计学意义(P>0.05)。见表1。

表1 两组患儿一般资料比较

2.2 两组治疗前后儿童发育行为评估量表评分、MMN潜伏期及波幅的变化经过数据的综合分析，相比于治疗前，治疗后两组患儿的儿心量表-Ⅱ各项评分均呈增高趋势，MMN潜伏期呈降低趋势，波幅呈增高趋势(P<0.05)。且两组患儿在治疗6个月时各项指标的变化相比于治疗3个月更加明显(P<0.05)。两组患儿治疗前各项指标差异无统计学意义(P>0.05)，但治疗后，尤其是治疗6个月后，观察组的各项指标的变化幅度较对照组更为明显。观察组儿心量表-Ⅱ中的语言、社交行为、发育商评分增高(P<0.05)，观察组MMN的潜伏期缩短水平及波幅的增高水平也较对照组的改变更为明显(P<0.05)，但观察组的大运动、精细动作、适应能力及智龄的增高水平相比于对照组，差异无统计学意义(P>0.05)。见表2、3。

表2 两组患儿治疗前后儿心量表-Ⅱ各项评分的变化分)

表3 两组患儿治疗前后MMN潜伏期及波幅的变化

2.3 相关性分析将治疗3、6个月后MMN潜伏期及波幅变化值与儿心量表-Ⅱ各项评分的变化值做Spearman相关性分析并绘制相关性热图。经过数据的综合分析，Fz、Cz导联的MMN的潜伏期与儿心量表-Ⅱ的精细动作、适应能力、语言、社交行为、智龄和发育商水平呈负相关关系(P<0.05)，Fz、Cz导联的MMN的波幅与儿心量表-Ⅱ的适应能力、语言、智龄和发育商水平呈正相关关系(P<0.05)。见图1、2。

“×”为P>0.05。图1 治疗3个月后MMN波形与儿心量表-Ⅱ各项评分值的相关性

“×”为P>0.05。图2 治疗6个月后MMN波形与儿心量表-Ⅱ各项评分值的相关性

3 讨论

ASD是一种以社交障碍和重复刻板行为为核心症状的神经发育障碍性疾病，其通常伴随多种功能障碍。认知障碍是最常见的功能障碍之一[3]。随着对ASD的深入研究，改善认知障碍逐渐成为治疗ASD患者的突破点。tDCS是一种利用局部电流刺激调节大脑皮质特定区域神经元活动，促进神经和脑功能趋于正常化的技术，目前广泛应用于多种疾病的治疗与研究[7,9,12]，对认知功能有积极的神经调控作用[13]。

本研究采用tDCS干预ASD患儿，结果显示，治疗后两组儿心量表-Ⅱ中各项评分呈增高趋势，且观察组的各项指标的增高相比于对照组更为明显，尤其是语言、社交行为、发育商等方面。这可能与tDCS直接刺激了ASD患儿DLPFC区域有关。DLPFC参与大脑更高层次的社会、情感、沟通和认知发育过程[14]。DLPFC区域的功能受损会导致ASD患儿注意力涣散，执行能力差等症状[15-16]。临床和影像学研究表明，在ASD患儿的大脑皮质存在神经兴奋-抑制(E∶I)失衡现象，尤其是DLPFC区域，这种失衡阻碍了认知与情感过程中大脑信号的传导[17-18]。之前的研究表明，在单侧或双侧DLPFC施加tDCS治疗后，成人ASD不仅工作记忆得到改善，语言功能也得到了明显改善[19]，与本研究结果相一致。还有研究表明脑功能网络异常是引起ASD各种功能障碍的机制之一，ASD患者各脑区之间的功能连接性相较于正常儿童下降，tDCS可以明显增强各脑区之间的功能连接，改善患儿的临床表现，如认知和社交等方面[20-21]。本研究结果也支持了这一点，tDCS治疗后患儿的适应能力、语言、社交行为及智龄和发育商均较治疗前有明显好转。以上研究表明，tDCS可以改善ASD患者DLPFC区域的功能失衡，增强各脑区间的连接性，进而有效改善ASD患儿的认知水平。

本研究还发现，治疗后两组MMN的潜伏期缩短，波幅增高，趋于正常水平。但较对照组，观察组的MMN潜伏期缩短更为明显，波幅升高水平也更为明显。MMN是一种客观评价认知功能的电生理指标，其波形异常提示大脑皮质相应局部区域认知激活功能受损[10,22]。有研究利用tDCS治疗ASD患儿观察到MMN潜伏期缩短、波幅增高，ASD患儿的认知和社交障碍得到显著改善[4]，本研究结果与其保持一致。tDCS的作用机制之一是通过极性依赖调节神经细胞膜电位，从而改变兴奋状态[23]。Amatachaya等[24]和Gordon等[25]通过脑电图观察到tDCS治疗ASD患者后，受刺激部位的脑电图和大脑皮质的兴奋性均发生了改变。这表明tDCS具有神经调控作用，可以通过调节神经元的兴奋性，提高患者的认知水平。

此外，本研究将Fz、Cz导联MMN的潜伏期、波幅与儿心量表-Ⅱ各项评分做Spearman相关性分析，结果显示，MMN的潜伏期与儿心量表-Ⅱ中的智龄和发育商呈负相关，MMN的波幅和儿心量表-Ⅱ中的智龄和发育商呈正相关。根据相关性分析结果来看，ASD患者临床症状的改善伴随着MMN潜伏期的缩短和波幅的增高，MMN趋于正常水平，两者的变化具有一致性。目前国内外关于ASD脑电活动与临床症状的相关性研究较少。周妍等[26]用孤独症治疗评估量表评定ASD患儿，并对他们的脑电数据进行采集，结果表明ASD患儿的感知觉障碍与右侧前颞叶的δ波的绝对值呈正相关关系。王果[27]将ASD患儿治疗前后MMN与儿心量表-Ⅱ做相关性分析，结果与本研究相似。大量的研究表明，康复治疗后ASD患儿不但临床表现得到显著改善，MMN的波形也发生了改变[4-6]。这都表明了MMN的波形变化可能与ASD患儿的临床症状之间存在相关性。

综上所述，本研究中利用tDCS干预ASD患者DLPFC区域，治疗后患儿的认知水平得到提高。tDCS有积极的神经调控作用，提高了ASD患儿的认知水平，有利于患儿恢复社会生活能力。tDCS还具有价格经济、安全无创等优点，可以广泛应用于临床，具有临床实用价值。但本研究存在一定局限性，如样本量较少、研究时间较短等，后续将进一步分析tDCS联合常规康复治疗对ASD患儿的认知障碍的远期疗效，以获得更有意义的研究结果。