替罗非班序贯双联抗血小板治疗非心源性进展性缺血性脑卒中的临床分析*

陈平，黄丽芳，林志伟，黄峰黎，吴永胜，邱建敏

（1.福建省莆田市第一医院神经内科，福建 莆田 351100；2.福建医科大学临床医学部，福建 福州 350004）

脑卒中发病率逐年增高，其中80%为急性缺血性卒中（acute ischemic stroke，AIS），而进展性缺血性脑卒中（progressive ischemic stroke，PIS）是其中预后不良的一种常见临床亚型[1]。血流动力学异常和血栓形成在PIS 进展中起主要作用，早期的血管再通和防治血栓持续扩大是关键的治疗靶点，但PIS 患者就诊时常已错过溶栓黄金时间窗，因此抗栓治疗成为其最重要干预手段[2]。DAPT 是国内外非心源性PIS 最为普遍采用的抗栓方案，但效果一般，很难阻断大部分PIS 患者的病情进展[3]。替罗非班是GPIIbIIa 受体拮抗剂，具有溶解微血栓、抗凝等作用，正逐渐被应用于动脉粥样硬化性AIS 的治疗，但临床应用的介入时机、应用剂量及应用方式仍不统一[4]。本研究探讨了替罗非班序贯DAPT 与单独DAPT 在非心源性PIS 患者中的应用效果，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

回顾性分析2020 年6 月—2022 年6 月本院神经内科收治的非心源性PIS 患者80 例为研究对象，根据所接受抗栓方案不同分为研究组和对照组，每组40 例。两组一般资料比较，差异无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。本研究经过我院伦理部门审核批准，患者或家属均同意并签署知情同意书。

1.2 入选标准

纳入标准：年龄≤75 岁，符合2018 年指南中AIS 诊断标准[5]；PIS 定义为神经功能在发病7d 内逐渐加重，美国国立卫生研究院卒中量表（National Institutes of Health Stroke Scale，NIHSS）评分增加2 分及以上，其中运动功能评分增加≥1分[6]。排除标准：TOAST 病因分型为心源性；发病前改良Rankin 量表（modified Rankin Scale，mRS）≥2 分。合并出血性疾病。

1.3 方法

研究组先接受替罗非班注射液（鲁南贝特制药有限公司，国药准字：H20090328）治疗，负荷0.4 μg/（kg·min）静推30 min，继而0.1 μg/（kg·min）持续静推48～72 h，随后序贯DAPT（替罗非班停用前4 h，重叠阿司匹林肠溶片100 mg 和氯吡格雷300 mg）；对照组仅接受DAPT：阿司匹林肠溶片（拜耳医药保健有限公司生产，国药准字：H20050059）100 m/d；联合氯吡格雷片（赛诺菲杭州制药有限公司，国药准字：H20056410）75 mg/d（首剂负荷300 mg）。两组治疗至第21 d 后改为单种抗血小板药物（阿司匹林肠溶片100 mg/d 或氯吡格雷75 mg/d）治疗。除此之外，两组均接受2018 年指南荐的其他常规治疗方案，包括静脉溶栓、他汀调脂、改善循环、神经保护、降压、降糖及康复治疗等。

1.4 观察指标

①神经功能：采用美国国立卫生研究院卒中量表（NIHSS）评估患者进展时、治疗14d 的神经功能；②良好预后率：于治疗后90 d，采用改良Rankin 量表（mRS）评估患者治疗后90 d 的独立生活能力差异，≤2 分为预后良好，＞2 分为预后不良；③不良事件：包括出血事件（牙龈出血、皮肤出血、尿道出血、胃肠道出血、颅内出血等）及血小板减少发生率；④不同病因亚型治疗90d 良好预后率：根据TOAST 病因分型，将研究对象的卒中病因分为大动脉粥样硬化型（LAA）、小动脉闭塞型（SAO）、其他/不明病因型3 种。

1.5 统计学方法

采用SPSS 25.0 统计学软件进行数据分析。计量资料以（±s）表示，采用t 检验；计数资料以[n（%）]表示，采用χ2检验。以P＜0.05 表示差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组治疗后NIHSS 评分及90 d 疗效比较

两组进展时NIHSS 评分比较，差异无统计学意义（P＞0.05）；研究组治疗14 d 后NIHSS 评分、90 d mRS 评分低于对照组，且90 d 良好预后率高于对照组（P＜0.05），见表1。

表1 两组治疗前后NIHSS 评分及治疗90 d 疗效比较[（±s），n（%）]

表1 两组治疗前后NIHSS 评分及治疗90 d 疗效比较[（±s），n（%）]

组别 例数 NIHSS 评分（分）90d mRS 评分预后 90 d mRS 评分（分）进展时 治疗14 d 后 良好 不良研究组 40 7.25±2.62 4.43±2.57 25（62.5）15（37.5）2.05±1.30对照组 40 7.20±2.69 5.90±2.73 16（40.0）24（60.0）2.68±1.19 t/χ2值 0.084 -2.490 4.053 -2.247 P 值 0.933 0.015 0.044 0.027

2.2 两组不良事件发生率比较

两组治疗期间出血事件及血小板减少发生率比较，差异无统计学意义（P＞0.05），见表2。

表2 两组不良事件发生率比较[n（%）]

2.3 两组不同卒中病因亚组疗效比较

研究组中LAA 亚组、其他/不明病因亚组90 d 良好预后率与对照组比较，差异无统计学意义（P＞0.05）；研究组中SAO 亚组良好预后率高于对照组（P＜0.05），见表3。

表3 不同卒中病因亚型90d 良好预后率比较[n（%）]

3 讨论

3.1 NIHSS 评分、90d 疗效和安全性分析

本研究结果显示，相比于对照组，研究组治疗14 d 后NIHSS 评分更低（P＜0.05），提示替罗非班序贯DAPT 神经功能改善更明显，说明早期应用替罗非班可以通过超早期快速抑制血栓形成，从而阻断早期神经功能恶化。除了快速抑制血小板聚集外，替罗非班还可能通过抑制炎症因子的表达来抑制炎症反应，并减少再灌注损伤，这可能是替罗非班改善PIS 患者功能结果的另一个原因[7]。本研究中研究组90d mRS 评分低于对照组，90d 良好预后率高于对照组（P＜0.05），且研究组治疗期间出血事件及血小板减少发生率无差异（P＞0.05），提示替罗非班序贯DAPT 可以提升患者独立生活能力，具有良好的预后，且不会再增加额外的不良反应。Du N 等[8]研究结果表明，替罗非班联合DAPT（阿司匹林+氯吡格雷）可大大改善神经功能缺损和临床预后，减轻血小板黏附及血小板活化，但其抗栓方案为替罗非班叠加DAPT，而非序贯DAPT，且对照组DAPT 中氯吡格雷首剂未负荷，与本研究不同，本研究未采用替罗非班叠加DAPT 是基于对出血风险的担忧。单独DAPT 疗效不如替罗非班序贯DAPT 的原因可能包括口服DAPT 起效慢、口服不耐受、药物抵抗等因素。替罗非班作为GP IIb/IIIa 受体拮抗剂典型代表药物，具有快速起效、半衰期短等特点，其作用的靶点为血栓形成的最后共同通道，通过可逆性抑制纤维蛋白原依赖的血小板聚集，可快速阻断血栓形成进展，因此理论上比其他抗血小板药物更能有效阻断非心源性PIS 病情进展。

3.2 不同卒中病因亚组疗效分析

本研究亚组分析发现，研究组中SAO 型亚组良好预后率高于对照组（P＜0.05），但在LAA 型和其他/不明病因型两种病因亚型良好预后率无差异（P＞0.05），提示SAO 型PIS 患者可能是早期应用替罗非班的首选靶向目标患者。脑梗死进展的可能机制包括血流动力学因素、血栓形成延长、兴奋性毒性和炎症。SAO 型PIS 患者预后更好的原因可能为SAO 型PIS 主要机制为脑小动脉内的原位血栓不断延长或异位微小血栓栓塞，但血栓整体负荷量不大，若早期应用替罗非班可以快速抑制这种进展机制，甚至溶解局部微小血栓。此外，替罗非班还可通过抑制炎症反应的作用而改善PIS临床预后[9]。替罗非班联合DAPT 与单独DAPT比较，可更显著抑制炎症因子表达[10]，因此SAO型PIS 更易被快速阻断，临床预后更好。LAA 型和其他/不明病因型则常为合并其他机制（如低灌注、脑水肿、不明原因栓塞等），LAA 型PIS 因合责任血管严重狭窄，药物治疗难于改变其血流动力学异常，而需要联合其他干预手段，包括血管内治疗（球囊/支架血管成形术）干预；其他/不明原因型PIS 机制繁多，除血栓形成进展扩大机制外，可能合并血液高凝、血管炎、不明原因栓塞等机制。

综上所述，与单独DAPT 疗法，替罗非班序贯DAPT 治疗非心源性PIS 可更好地改善神经功能和独立生活能力，预后更好，不增加不良事件发生概率，且SAO 型PIS 的90 d 预后效果更好。由于本研究为单中心、回顾性临床分析，不可避免存在样本数量少、选择偏移等因素，在分析时可能影响统计结果，因此需要进一步大样本量、随机对照临床试验证实，特别是替罗非班在SAO型PIS 中的临床应用，值得进一步扩大样本量深入探讨研究。