注射用头孢硫脒致不良反应文献分析

董耿，张二锋，刘丹娜，李淑芳，孙博，马换青，潘丽丽，苏田丽，王会品

（河南大学肿瘤医院/河南省郑州市第三人民医院药学部，河南 郑州 450000）

注射用头孢硫脒是我国首个自主研发并应用于临床的半合成头孢菌素类抗生素，属于第一代头孢菌素类抗菌药物[1]。本品为白色至微黄色结晶性粉末[2]，作用机制与其他头孢菌素类似，抑制细菌细胞壁的合成而发挥抗菌作用，对肺炎球菌、化脓性链球菌、金黄色葡萄球菌（MSSA 菌株）、表皮葡萄球菌（MSSE 菌株）、卡他布兰汉菌和肠球菌均显示有较强的体外抗菌活性，其临床主要用于敏感菌所引起的呼吸系统、肝胆系统、五官、尿路感染及心内膜炎和败血症的治疗[3]。近年来注射用头孢硫脒在临床应用广泛，其不良反应报道逐渐增多[4-5]。笔者通过文献检索将国内外公开发表的注射用头孢硫脒不良反应个案报道进行统计分析，总结注射用头孢硫脒致不良反应发生特点及规律，以期为临床合理、安全用药提供参考。

1 资料与方法

1.1 一般资料

收集并逐篇查阅公开发表的关于注射用头孢硫脒致药品不良反应（adverse drug reaction，ADR）的个案报道。纳入标准：注射用头孢硫脒致不良反应报道原文，用药后发生不良反应、联合用药、主要临床表现及转归等记录相对完整的病例。剔除标准：重复报道的病例、综述性文献、患者用药信息记录不完整、基础研究性病例。28篇文献符合纳入条件，其中1 篇属于药物相互作用，1 篇不能下载到文献全文，最终共有26 篇文献纳入分析，共涉及26 例患者。

1.2 方法

以“头孢硫脒”“cefathiamidine”“致”“不良反应”为检索词，检索PubMed、中国期刊全文数据库（CNKI）、万方数据库（WanFang Data）和中文科技期刊数据库（VIP），检索时间为自建库至2022 年6 月。逐篇阅读并收集患者性别、年龄、原患疾病、过敏史、注射用头孢硫脒用法用量、联合用药情况、ADR 发生时间、临床表现及转归等信息。

1.3 统计方法

使用Excel 软件对数据进行统计分析，计数资料以频数和百分数（%）进行描述。

2 结果

2.1 性别与年龄分布

26 例患者中，男性15 例，女性11 例；患者年龄0.42～81 岁，以19～60 岁患者分布最多，见表1。

表1 患者性别与年龄分布（n，%）

2.2 原患疾病与过敏史情况

26 例患者的原患疾病为手术预防感染7 例；肺部感染5 例；咽炎2 例；皮试、左足铁钉刺破、血栓性静脉炎、过敏性皮炎、化脓性扁桃体炎、阻塞性肺炎、急性支气管炎、右下肢烫伤后感染、上呼吸道感染、腹泻伴恶心呕吐、淋巴结炎、慢性阻塞性肺部疾病伴支气管感染各1 例。26 例患者中有15 例（57.69%）过敏史不详，11 例（42.31%）无过敏史。

2.3 药品用法用量情况

26 例患者中23 例静脉滴注给药，2 例静脉注射给药，1 例为皮下给药（做皮试患者）。给药剂量有四种，皮试0.1ml（1 例）、0.25g（1 例）、0.75g（1 例）、1g（2 例）、1.5g（1 例）、2g（15 例）、3g（2例）、4g（1 例）及不详（2 例）。共使用两种溶媒，使用0.9%氯化钠注射液18 例、5%葡萄糖注射液1 例，有7 例未描述溶媒使用情况。共有两例注有滴速，分别为45 滴/分钟和60 滴/分钟，其余未见标明滴速情况。

2.4 ADR 发生时间

26 例患者中，ADR 最早发生于给药后不足1 min，最晚发生在20 d 后；其中11 例（42.31%）患者在给药30 min 内发生ADR，见表2。

表2 ADR 发生时间分布（n，%）

2.5 联合用药情况

26 例患者中，14 例患者记录有合并用药，联合应用药物主要为抗感染药物（依替米星、美洛西林、环丙沙星），退热药（复方氨林巴比妥注射液），降压药物（美托洛尔、非洛地平、卡托普利），中药注射剂（注射用丹参多酚酸盐），肠外营养药（丙氨酰谷氨酰胺、氨基酸）等。

2.6 ADR 累及系统/器官和临床表现

依据《WHO 药品不良反应术语集》及相关文献[6-7]对头孢硫脒所致ADR 进行分类，26 例患者共发生135 例次ADR，累及多个系统/器官，主要为心血管系统（27.41%）、皮肤及其附件（18.52%）、呼吸系统（14.07%）、全身性损害（12.59%）等，见表3。

表3 ADR 累及系统/器官及临床表现（n，%）

2.7 ADR 关联性评价及转归

参照相关评定标准，对26 例ADR 与注射用头孢硫脒相关性进行评价，关联性评价结果为“肯定”4 例，“很可能”18 例，“可能”4 例。除1 例患者发生严重过敏性休克后，经抢救呼吸、心跳未能恢复[8]，其余25 例患者经过停药并对症治疗均治愈或好转。

3 讨论

3.1 性别与年龄

本统计结果显示，26 例患者中男女比例为1.36 ∶1，表明男性ADR 发生率高于女性，这与吕萌[9]和张敏[10]等研究结果一致，但与杨少松等[11]在头孢硫脒致84 例不良反应回顾性分析一文显示不良反应男女比例为1∶1.2 存在较大差异，这可能由于病例数据有限，其是否与性别有关，尚需收集更多病例进一步研究。

3.2 原发疾病与过敏史

原发疾病以手术预防感染、肺部感染、咽炎等为主，以上情况符合头孢硫脒的用药指征。其中，手术预防感染存在术后多日用药的情况，依据2015 年版《抗菌药物临床应用指导原则》围手术期预防使用抗菌药物不宜超过24 h，特殊部位（头部手术及心脏手术等）不宜超过48 h，手术后数次或数天给药并不能进一步降低手术后感染发生率[12]，长时间用药可能增加不良反应的发生率。血栓性静脉炎及过敏性皮炎不属于头孢硫脒的适应证，属于超适应证用药范畴。本研究仍有15 例患者药品过敏史不详，可能医师在问诊中没有注意询问患者药品过敏史。但是依据2021 年版《β内酰胺类抗菌药物皮肤试验指导原则》[13]在使用头孢菌素类抗菌药物前需要详细询问患者的过敏史，一般情况下不推荐使用头孢菌素前常规进行皮试，除非患者存在青霉素类及头孢类药物Ⅰ型（速发型）过敏史，并经患者同意后选用与过敏药物侧链不同的头孢菌素进行皮试或药品说明书中规定需进行皮试的。

3.3 药品用法用量

依据注射用头孢硫脒说明书及《中国医师/药师临床用药指南》，静脉滴注，一次2 g，一日2～4次，小儿按体重一日50～100 mg/kg，分2～4 次给药，临用前加灭菌注射用水或氯化钠注射液适量溶解，再用0.9%氯化钠注射液或5%葡萄糖注射液250 ml 稀释。药液宜现配现用，配制后不宜久置。本研究中除2 例用药剂量不详外，有3 例存在单次用药剂量较大，这可能增加患者不良反应的发生率。故建议临床在用药时严格参照药品说明书要求。

3.4 ADR 发生时间

注射用头孢硫脒所致ADR 可能发生在用药后的各个时间段，但其发生率存在较大差异，11 例患者ADR 发生在用药后30 min 内，主要为过敏反应（7/11，63.64%），表现为面色苍白、血压急剧降低、心率加快和皮肤瘙痒等，最快发生在用药后不足1 min。故提示医护人员应重点监测此药在开始使用时前30 min 内患者的临床反应，及时发现ADR 并尽早处理，防止严重ADR 的发生。

3.5 联合用药

26 例患者中，14 例存在联合用药情况，主要为抗菌药物、退热药、降压药物、中药注射剂和肠外营养药物。查阅相关文献发现头孢硫脒与奥硝唑注射液[14]、小牛血去蛋白提取物注射液[15]存在配伍禁忌。故头孢硫脒注射液与以上两种药物前后续滴时，需要冲管处理。另查阅注射用头孢硫脒说明书，本品应单独使用，不得与其他药物混合在同一容器内使用。而本研究中不存在以上药物配伍禁忌情况。

3.6 ADR 累及系统/器官和临床表现

相关文献报道[10-11]，注射用头孢硫脒ADR 主要累及系统/器官以皮肤及其附件和全身性损害为主，而本研究中共发生135 例次ADR，累及多个系统/器官，主要为心血管系统（27.41%）、皮肤及其附件（18.52%）、呼吸系统（14.07%）、全身性损害（12.59%）等，与其结果存在些许差异，而造成此差异原因可能与数据来源有关，前者大部分来自自发报告系统，而本研究不良反应来自文献个案报道，多为新的、严重的ADR，故存在较大差异。

综上所述，注射用头孢硫脒所致ADR 表现多样，可累及多个系统/器官，为保障患者用药安全，建议临床在用药前详细询问患者过敏史，特别是青霉素类及头孢菌素类抗生素过敏史，对于存在Ⅰ型过敏史的患者，在征得患者同意后可进行过敏试验，阴性后在加强监测下可以使用；严格遵循头孢硫脒临床适应证及2015 年版《抗菌药物临床应用指导原则》，合理选用剂量、溶媒及使用疗程，做到现用现配。本研究发现头孢硫脒ADR 多发生在开始给药的30 min 内，故在此期间临床医护人员应加强监测，密切关注患者用药后反应，一旦发生严重不良反应及时停药并救治，以确保患者用药安全。