丁螺环酮联合帕罗西汀对焦虑症患者临床效果及不良反应的作用观察

袁庆华

（北大荒集团神经精神病防治院精神科，黑龙江 佳木斯，154002）

焦虑症是一种常见的精神障碍，其患病率较高且近年来呈逐年增长趋势，持续焦虑情绪体验为其主要特征，多表现为紧张不安、手抖、心悸等症状，若不及时采取有效的治疗手段，可能会诱发心血管疾病，甚至成为肿瘤的诱因，严重危害患者的身体健康[1]。临床多采用安定类药物及抗抑郁药治疗此病，安定类药物如阿普唑仑见效快，有一定的抗焦虑效果，但药效持续时间短，且容易产生依赖性，不宜长期使用。相关研究证明，帕罗西汀具有较强的抗抑郁、抗焦虑效果，但焦虑症病因复杂繁多，单一使用帕罗西汀的治疗效果有限[2]。相较于巴比妥类及苯二氮䓬类抗焦虑药物，丁螺环酮具有抗焦虑效果好、药效稳定等优势，同时不会对身体其他功能产生不良反应或引起药物滥用[3]。帕罗西汀和丁螺环酮均对焦虑症状有改善作用，但既往研究证明，两种药物单独使用的效果并不理想[4-5]。鉴于此，为进一步提高焦虑症治疗效果，且尽量避免患者产生药物依赖性，本研究以80例焦虑症患者为研究进行对照研究，将两种药物联合应用于焦虑症患者的治疗中，观察其临床效果和不良反应，探究其作用机制。现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2019年5月—2021年5月北大荒集团神经精神病防治院收治的焦虑症患者80例，按照信封法分为联合组和对照组，各40例，两组患者一般资料对比，差异无统计学意义（P>0.05），具有可比性。见表1。所有患者均知情同意参与本研究，且本研究已被北大荒集团神经精神病防治院医学伦理委员会批准。

表1 两组一般资料比较（[±s）/n（%）]

表1 两组一般资料比较（[±s）/n（%）]

组别 例数 性别 年龄（岁） 病程（年） 疾病类型 职业男女广泛性焦虑 急性焦虑 学生 农民 工人 办公室人员联合组 40 19（47.50） 21（52.50） 43.84±8.72 1.25±0.21 31（77.50） 9（22.50） 10（25.00） 3（7.50） 8（20.00） 19（47.50）对照组 40 20（50.00） 20（50.00） 44.25±8.81 1.22±0.32 29（72.50） 11（27.50） 11（27.50） 2（5.00） 9（22.50） 18（45.00）χ2 /t 0.050 0.209 0.496 0.267 0.065 <0.001 0.075 0.050 P 0.823 0.835 0.621 0.606 0.799 1.000 0.785 0.823

1.2 纳入与排除标准

纳入标准：符合《ICE最新指南概要》中焦虑症的诊断标准[6]；年龄≥18岁；治疗前所有纳入病例均经汉密尔顿焦虑量表（HAMA）评估且评分均不低于14分[7]；病程均≥6个月；均为首次发病，近2周内未接受相关治疗；临床资料无缺失；无认知、智力及表达障碍。

排除标准：癫痫、青光眼患者；继发性焦虑症；丁螺环酮或帕罗西汀过敏；合并重要脏器严重功能障碍者；药物、酒精依赖者；合并重症肌无力者；合并躁狂症、精神分裂症等其他精神疾病者；备孕、妊娠及哺乳期患者；中途退出研究者。

1.3 方法

对照组给予帕罗西汀[生产企业：葛兰素史克（天津）有限公司，国药准字H10950043，规格：20 mg/片(以C19H20FNO3计)]，口服，第1周剂量为20 mg/d，第2周可根据病情将剂量增加至30～50 mg/d，最大剂量不超过50 mg/d。

联合组在对照组的基础上另给予丁螺环酮（生产企业：江苏恩华药业股份有限公司，国药准字H19991024，规格：5 mg/片），口服，第1周剂量5 mg/次，2次/d，第2周可根据病情增加至10 mg/次，2次/d。联合组帕罗西汀服用方法同对照组。

两组均连续治疗3个月。两组治疗过程中均不额外加用其他抗抑郁药物。用药期间，动态监测患者不良反应，同时注意加强安全防护。

1.4 观察指标

①比较两组治疗前后焦虑症状。借助HAMA对两组焦虑症患者的焦虑程度进行评价。量表共14个项目，每个项目均采用5级评定法，0、1、2、3、4分分别表示无症状、症状较轻、中等程度、症状较重、症状极重。总分56分，评分<7分视为无焦虑；7分≤评分 <14分视为可能有焦虑；14分≤评分<21分视为肯定有焦虑；21分≤评分<29分视为肯定有明显焦虑；评分≥29分可能有严重焦虑。

②比较两组患者治疗前后抑郁程度。应用蒙哥马利抑郁量表（MADS）评估，共包含10个条目，得分范围为0～60分，得分越高，提示抑郁越严重。

③比较两组临床疗效。HAMA评分降低75%以上为治愈，50%

④比较两组治疗前后神经递质水平。分别于治疗前后，抽取患者清晨静脉血4 mL，通过酶联免疫吸附法检测患者多巴胺（DA）、5-羟色胺（5-HT）、去甲肾上腺素（NE）水平。试剂盒购自上海晶抗生物工程有限公司，所有操作严格按照说明书进行。

⑤比较两组治疗期间不良反应。丁螺环酮常见的不良反应包括目眩、头晕、头痛、恶心、耳鸣、神经过敏等；帕罗西汀常见不良反应有厌食、口干、恶心、头疼、便秘等。不良反应发生率 =（头晕头痛+恶心呕吐+便秘+口干+出汗）例数/总例数×100%。

1.5 统计学分析

2 结果

2.1 两组治疗前后HAMA评分比较

治疗前，两组HAMA评分比较，差异无统计学意义（P>0.05）；治疗后，两组HAMA评分均明显降低，且与对照组对比，联合组明显更低，差异有统计学意义（P<0.05）。见表2。

表2 两组治疗前后HAMA评分比较 （ ±s，分）

表2 两组治疗前后HAMA评分比较 （ ±s，分）

组别 例数 HAMA评分 t P治疗前 治疗后联合组 40 26.82±4.65 11.39±2.04 19.219 <0.001对照组 40 27.65±4.24 18.20±3.69 10.633 <0.001 t 0.834 10.215 P 0.407 <0.001

2.2 两组治疗前后MADS评分比较

治疗前，两组MADS评分比较，差异无统计学意义（P>0.05）；治疗后，两组MADS评分均明显降低，且与对照组对比，联合组明显更低，差异有统计学意义（P<0.05）。见表3。

表3 两组治疗前后MADS评分比较 （±s，分）

表3 两组治疗前后MADS评分比较 （±s，分）

组别 例数 MADS评分 t P治疗前 治疗后联合组 40 27.75±4.86 10.49±2.10 20.619 <0.001对照组 40 26.68±4.93 15.34±3.22 12.180 <0.001 t 0.978 7.979 P 0.331 <0.001

2.3 两组治疗有效率比较

联合组治疗有效率为92.50%（37/40），高于对照组治疗有效率的72.50%（29/40），差异有统计学意义（P<0.05）。见表4。

表4 两组治疗有效率比较 [n（%）]

2.4 两组治疗前后神经递质水平比较

治疗前，两组DA、NE、5-HT等神经递质水平对比，差异无统计学意义（P>0.05）；治疗后，两组上述指标水平均明显升高，且与对照组对比，联合组水平均更高，差异有统计学意义（P<0.05）。见表5。

表5 两组治疗前后神经递质水平比较 （±s，ng/L）

表5 两组治疗前后神经递质水平比较 （±s，ng/L）

注：与治疗前相比，aP<0.05。

组别 例数 DA NE 5-HT治疗前 治疗后 治疗前 治疗后 治疗前 治疗后联合组 40 4.86±0.85 9.42±1.74a 42.26±8.12 86.64±11.41a 229.59±15.54 358.22±50.32a对照组 40 5.13±0.79 7.52±1.28a 41.81±8.23 69.74±9.48a 232.61±16.13 312.73±41.28a t 1.472 5.563 0.246 7.205 0.853 4.420 P 0.145 <0.001 0.806 <0.001 0.396 <0.001

2.5 两组治疗前后不良反应发生率比较

治疗期间，联合组不良反应发生率为17.50%（7/40），对照组不良反应发生率为12.50%（5/40），两组间对比差异无统计学意义（P>0.05）。见表6。

表6 两组治疗前后不良反应情况比较[n（%）]

3 讨论

焦虑症是指人对现实或未来事物的价值特性出现严重恶化趋势所产生的情感反应。近年来，伴随社会大众工作压力、学习压力、生活压力增加，该疾病发生率呈现逐年增长趋势，且发病年龄趋于年轻化。发病后，患者多表现为紧张、不安、忧虑、烦恼等不愉快的复杂情绪状态，部分伴有心悸、出汗、手抖、尿频等自主神经功能症状。在健康人中，生活中遇到不顺的事情或者对即将到来的事情担心，会产生适当的焦虑，这属于正常的生理情绪，但这种情绪一旦过度、持续，就需要考虑是否属于非正常、病理性的焦虑，广义上的焦虑是指无明确的焦虑因素，但焦虑情绪严重持续性存在，严重者甚至发展为强迫特性，对生活失去希望，或产生自残或者自杀的行为。焦虑症的病因之一是脑部生理性异常，例如乳酸盐代谢异常、神经递质功能失调等。针对此类疾病，临床常采用药物方法进行治疗，种类较为多样，作用机制不一，如何结合患者实际选择一种针对性强、不良反应小的药物方案至关重要，也是医患共同关注的热点问题之一。

蒋硕等[9]将帕罗西汀与丁螺环酮两种药物联合应用于治疗老年抑郁症伴焦虑症患者，结果显示其效果优于单独使用帕罗西汀。本研究结果与之一致，治疗后联合组HAMA评分更低，疗效更高（P<0.05），说明丁螺环酮联用帕罗西汀有利于缓解焦虑症状，还能提高治疗效果。

DA、NE、5-HT均属于单胺类神经递质，其神经元广泛分布于不同核团及脑区，参与机体的情绪调节[10]。当突触间隙神经递质表达水平异常、神经传递功能紊乱时，机体表现出焦虑状态，DA、NE、5-HT等中枢单胺类神经递质可通过促进下丘脑激素的分泌与释放促使垂体前叶促激素释放，导致皮质醇水平升高而损害脑部神经元，使机体情绪调节受到影响，病情加重[11-12]。帕罗西汀是一种选择性5-羟色胺再摄取抑制剂（SSRIs）类药物，在临床上应用广泛，其对突触前膜再摄取5-HT起阻碍作用，使得突触间隙中5-HT含量增高，增强5-HT神经传递功能，且能改善神经元相关的运动功能，因而焦虑症患者的临床症状得以有效改善[13]。丁螺环酮可刺激突触后膜，选择性地与5-HT1A受体结合，从而发挥抗焦虑作用，具有抗焦虑有效性强且稳定的特点，不易引起患者依赖性及其他不良反应[14]。本研究中，治疗后患者神经递质水平均明显升高，且相较于对照组，联合组更高（P<0.05）。提示两种药物合用有助于调节机体神经递质水平。其原因可能：帕罗西汀通过抑制突触前膜摄取5-HT而增加其浓度，丁螺环酮则可通过参与5-HT1A受体激活的过程促进5-HT的释放，提高5-HT能神经元功能[15-16]。两种药物作用途径不同，因而联合应用效果更佳。夏鸣华等[17]研究结果显示，在治疗老年期焦虑症过程中应用丁螺环酮，可调节机体神经递质水平变化，与本研究结果一致。此外，本研究结果中，联合组不良反应略多于对照组，可能是两种药物合用，不良反应发生的概率叠加导致的，但不良反应发生率对比，差异无统计学意义（P>0.05），说明丁螺环酮与帕罗西汀联合使用的安全性较好。

综上所述，联合治疗方案对于治疗焦虑症患者，不但能有效缓解焦虑症状，还可调节机体神经递质水平，安全性尚可，值得应用。本研究也存在一定的不足，如样本量少、样本选取不典型、未开展多中心随访研究等，未来研究中可进一步规避不足，进行深入探讨。