乙酰胆碱受体抗体及兰尼碱受体抗体双阳性新生儿短暂性重症肌无力1例

吴燕辉，张美玉，袁迎第，殷其改

新生儿短暂性重症肌无力（transient neonatal myasthenia gravis，TNMG）是一种神经肌肉接头疾病，由母体抗体经胎盘传播引起，常见的抗体为乙酰胆碱受体（acetylcholine receptor，AChR）抗体、骨骼肌受体酪氨酸激酶（muscle—specific kinase，MuSK）抗体、脂蛋白受体相关蛋白4（lowdensity lipo-protein receptor-related protein 4，LRP4）抗体、兰尼碱受体（（ryanodine receptors antibody，RyR）抗体［1］。双抗体阳性的重症肌无力（myasthenia gravis，MG）很少发生，AChR及Musk双抗体阳性的MG病例曾有少数报道，而关于AChR及RyR双抗体阳性的TNMG则更为罕见。现报道南京医科大学附属连云港医院2021年3月收治的1例AChR抗体与RyR抗体双阳性的TNMG，并复习文献资料，以提高临床医生对TNMG的认识。

1 资料与方法

1.1 一般资料男，30 min，因“气促、呻吟30 min”收入新生儿重症监护病房（NICU）。病儿系第2胎第1产，胎龄37+4周，因“母重症肌无力、妊娠合并甲状腺功能减退、妊娠期糖尿病、胎儿宫内窘迫”剖宫产娩出于南京医科大学附属连云港医院产科，Apgar评分1 min 9分、5 min10分，羊水粪染，出生体质量2 750 g，病儿生后不久出现气促、呻吟，以“新生儿湿肺、新生儿肺炎可能”收入院。其母亲有3年重症肌无力病史，孕早期及中期未服药控制，孕后期出现眼睑下垂，我院神经内科门诊予溴吡斯的明片口服治疗，外院查OGTT检查提示妊娠期糖尿病，予饮食控制，孕期检查提示妊娠合并甲状腺功能减退，予甲状腺素片口服治疗。

体格检查：足月儿貌，反应一般，哭声响，呼吸稍促，伴呻吟，皮肤无青紫，前囟平软，未见鼻扇，口唇红，颈软，可见轻度吸凹，双肺呼吸音粗，未闻及明显啰音，心率150次/分，律齐有力，未闻及病理性杂音。腹软，脐无渗出，肝脾不大，未及包块。肛门及外生殖器无畸形，四肢肌张力正常，原始反射减弱。

实验室检查：白细胞15.50×109/L，中性粒细胞比率 68.4 %，淋巴细胞百分比 21.5 %，血红蛋白146 g/L，红细胞4.04×1012/L，红细胞压积42.1 %，血小板277×109/L，C反应蛋白（CRP）0.14 mg/L；降钙素原（PCT）0.06 μg/L；尿常规、血气分析、肝肾功能、电解质等未见明显异常。全胸正位片：两肺纹理增多。

1.2 诊疗经过入院后予鼻导管吸氧，吸氧浓度为35%，流量1 L/min，头孢唑肟抗感染、补液支持，维持内环境稳定等治疗，入院第2天病儿开奶，表现为自行进奶差，吸吮能力弱，偶有吐奶，哭声低，呼吸困难逐渐加重，表现为气促加重，提高吸入氧浓度氧饱和度不能维持在正常范围，予气管插管机械通气治疗，改为鼻饲奶喂养，复查胸片未见明显异常，动态检测血常规及CRP、PCT等感染指标未见异常.血培养阴性，心超未见心内结构异常。结合母亲有重症肌无力的病史，予新斯的明试验提示阳性，血清神经肌肉疾病检测提示血RyR抗体（+），AchR抗体（+）。结合病儿临床表现及实验室检查，病儿TNMG诊断明确，予溴吡斯的明片口服1毫升/次，2次/天，静脉营养补液等对症支持治疗。

2 结果

病儿呼吸困难逐渐减轻，生后1周撤机并逐渐停氧气，病儿自行进奶逐渐好转，吸吮有力，于生后第15天治愈出院。出院后继续口服溴吡斯的明片2周停药，出院后门诊随访至3月，病儿吃奶好，智力及体格发育在正常范围。

3 讨论

TNMG是患有自身免疫性MG的母亲将抗体被动转移给新生儿所致，发病率约为MG母亲分娩婴儿的 10%～20%［1-2］。TNMG 可发生在具有 AChR、MuSK、LRP4或RyR自身抗体的所有MG亚群中，该病主要表现为短暂性的呼吸困难、吸吮能力差、进食困难、哭声弱、上睑下垂、肌张力减弱等症状，该病儿在生后第2天出现呼吸困难，吃奶吸吮力差，其出生前胎儿宫内窘迫，出生时羊水粪染，容易被误诊为“新生儿肺炎、新生儿败血症、新生儿缺氧缺血性脑病、宫内感染”等疾病，但病儿血常规、降钙素原等感染指标未见异常，Torch检查及血培养阴性，不支持宫内感染及败血症的诊断，病儿胸片未见明显吸入性肺炎表现，头颅B超未见异常，可以排除新生儿肺炎、新生儿缺氧缺血性脑病的诊断。结合其母亲病史及临床表现，新斯的明试验阳性，后续完善血清神经肌肉疾病检测RyR抗体（+）、AchR抗体（+），故考虑病儿TNMG。

TNMG多为暂时性，且在临床容易被忽视。新生儿多在出生后3～72 h出现症状，且临床表现往往不典型［3］。对于TNMG的诊断主要根据临床表现，结合母亲病史，完善相关的实验室检查（包括抗体检测、神经电生理和胆碱酯酶抑制剂试验给药），并排除其他疾病可诊断［4］。该病儿生后主要表现为气促、自行进奶差、吞咽困难、吸吮力弱，后呼吸困难加重，结合母亲存在重症肌无力，新斯的明试验阳性，抗体检测提示AChR及RyR抗体阳性，故TNMG可诊断。该病儿血清学检测特点为AChR及RyR双抗体阳性，双抗体阳性的MG较少见，笔者检索了1990年至2021年9月国内外的文献，报道的重症肌无力双抗体阳性的文章共16篇，其中2篇报道了AChR和LRP4抗体均阳性的MG，其余均为AChR及MuSK双抗体阳性的MG，但AChR与RyR双抗体均阳性的MG病暂未发现相关报道，且在新生儿中暂未见双抗体阳性的MG报道。刘举等［5］发现AChR和MuSK抗体双阳性MG病人病情可能更严重，更易出现肌无力危象及胸腺增生性病变。也有研究发现AChR和LRP4双抗体阳性的MG病人病情比单抗体阳性的MG严重［6］。目前关于AChR与RyR双抗体阳性的相关文献较少，研究发现各种胸腺异常，如胸腺增生、胸腺瘤等常见于AChR-MG［7］，抗AChR抗体可抗胎儿型和成人型AChR。TNMG通常是一种短暂的疾病，如果母亲有选择性地抑制胎儿型AChR功能的抗体，其所生的婴儿可能会导致严重和持久的肌病特征，通常伴有胎儿关节挛缩，这被称为胎儿AChR失活综合征［8］。Oxkoui等［9］报道了1例33岁AChR抗体阳性的母亲所生的三个孩子都因罹患TNMG入住新生儿重症监护病房（NICU），并经治疗肌无力症状改善，长期的随访发现三个孩子在后期出现了不同程度的语言障碍和听力损失。也有研究发现并发胸腺瘤的MG病人RyR抗体存在高表达，并且当RyR抗体阳性的晚发型MG病情更严重［10］，但是RyR抗体阳性的病例在TNMG中比较罕见。该病儿临床症状虽然较重，治疗过程中给予呼吸机辅助呼吸，但治疗过程顺利，病情恢复快，病情危重程度与其血清AChR及RyR抗体双阳性无明显相关性，因此在这两种抗体均阳性的病例中病情是否也重于单独抗体阳性，以及是否更易合并胸腺瘤等，仍需未来长期的随访及研究。

治疗方面，症状较轻的病儿主要为支持治疗，包括留置胃管喂养及辅助通气。新生儿MG的发生与母亲MG严重程度和抗体浓度之间尚未发现密切的相关性，因此根据母亲MG的情况很难预测新生儿MG的发生和严重程度［11］，且因病儿呼吸困难和吞咽困难多在生后48～72 h内出现［12］，故建议MG母亲所生新生儿均转入NICU密切监护至少3 d。在喂养方面应鼓励MG母亲母乳喂养［13］。药物治疗方面主要包括胆碱酯酶抑制剂、免疫调节和免疫抑制药物。免疫调节和免疫抑制是较有效的药物治疗方法，但是免疫调节和免疫抑制通常有更大的副作用，轻度病儿可酌情使用胆碱酯酶抑制剂，重症病儿可行静脉注射免疫球蛋白和血浆置换治疗［14］。新生儿Fc受体（FcRn）靶向剂是一种新的治疗MG的方法，通过拮抗新生儿Fc 受体导致循环 IgG 和特异性自身抗体的快速减少，FcRn靶向剂的治疗潜力已经在MuSK-MG小鼠模型中得到证实［15］。该病儿住院期间给予小剂量的溴吡斯的明片口服1毫克/次，2次/天，并予机械通气、鼻饲管喂养、静脉营养补液支持等治疗，病情逐渐好转，生后1周撤机，并逐渐过渡至全胃肠喂养，出院后继续口服溴吡斯的明片2周后停药。停药的时间与其母亲抗体在病儿体内的消失速度有关系，研究显示，母体的抗体降解时间大约在2周，部分可持续数月［12］。

综上所述，尽管TNMG发病率低，90%TNMG的病儿在两个月内完全康复，无后遗症，但该病严重时可引起呼吸衰竭甚至死亡，少数新生儿会发展成幼儿MG［16］。临床上双抗体阳性的MG较为罕见，尤其是AChR及RyR抗体均阳性的目前暂未见报道，双抗体阳性MG病情往往重于单抗体阳性的MG，不同的自身抗体可能对新生儿MG有不同的作用，故特异性自身抗体的检测对于孕产妇、胎儿和新生儿MG的诊断和处理尤为重要。少部分TNMG会出现AChR失活综合征，导致永久的残疾，因此对于有TNMG病史的病儿应长期随访肌病体征及有无构音障碍或听力障碍的［17］，以给予早期治疗，改善预后。