虫类药治疗下肢动脉硬化闭塞症的探讨*

李晓亮 吉晓瑞 张晓丽 郑学军※ 雷彩霞 晋秋月

（1.山西中医药大学附属医院周围血管病科，山西 太原 030024；2.山西中医药大学研究生学院，山西 太原 030024）

下肢动脉硬化闭塞症（Lower extremity artersclerotic occlusive disease，LEAOD）是由于周围动脉粥样硬化所导致动脉狭窄、闭塞引起的下肢缺血性疾病。目前关于本病发病机制的研究很多，现公认的学说主要包括血栓形成学说、损伤反应学说、脂质浸润学说、免疫学说、炎症学说等[1]，但尚缺乏对LEAOD 病机的完整阐述。流行病学显示，目前全球LEAOD 患者超2 亿[2]，随着人民生活水平的提高以及社会老龄化情况的加剧，该病患者将持续增加，是对人类健康和经济发展地严峻挑战，因此，预防和延缓并发症的发生是治疗LEAOD 的关键。目前，LEAOD 的治疗[3]主要依靠生活方式干预（如合理膳食、运动、戒烟），对因治疗（严格控制血压、血糖、血脂），抗血小板和抗凝治疗（如阿司匹林、氯吡格雷、华法林、低分子肝素等的应用），手术治疗和中医药治疗。下肢动脉硬化闭塞症中医称为“脱疽”。《黄帝内经》将本病的病因归结为寒凝血脉，瘀久化热，热盛肉腐；《灵枢·营卫生会》认为与年老体弱，气血俱虚密切相关；《外科正宗》曰：“此因平昔厚味膏粱熏蒸脏腑，丹石补药消灼肾水，房劳过度，气竭精伤”。由此可见，脱疽的主要病机为：脾失健运，肾阳不足，外受寒湿，脉络瘀阻，肢端失养日久热盛肉腐，导致经脉败漏，骨脱肉坏。因此，中医治疗以辨证论治为主，但活血化瘀法贯穿始终，以改善肢体血运。虫类药为“血肉有情”之品，具蠕动走窜之性，其味多辛咸，辛能入络，咸能软坚，故能逐瘀通络、攻坚破积。在诸多活血化瘀药中，尤以虫类药功效最强，越来越多的研究证实了虫类药对下肢动脉硬化闭塞症的疗效，本文从调节血脂代谢、抑制血小板聚集、调节凝血酶活性等方面对虫类药治疗LEAOD 的作用进行综述。

1 药理作用

1.1 调节血脂代谢 下肢动脉硬化闭塞症，是全身动脉粥样硬化的局部表现。膳食诱导的高脂血症，表现为低密度脂蛋白（LDL）明显增高，此时内皮局限性的血浆蛋白（包括LDL）的穿胞作用增加，进入内皮下间隙，氧化为有毒的Ox-LDL。Ox-LDL 被巨噬细胞吞噬变为泡沫细胞，泡沫细胞堆积、死亡释放脂质，在局部形成斑块，甚至破裂，导致血栓的形成。因此，降低血脂，是治疗本病的关键一环。有研究[4]表明，全蝎中的脂肪酸可以抑制静脉血栓形成，延缓动脉粥样硬化，并具有抗凝活性，其机制可能是脂肪酸对血液中的胆固醇和三酰甘油有降解作用，可有效降低脂质含量，达到降低血液黏度、改善血液微循环的目的。土鳖虫为鳖蠊科昆虫地鳖或冀地鳖的雌虫干燥体，土鳖虫的调脂作用为大众所公认，其作用机制可能表现在以下2 个方面：一方面其某些有效成分促进了载脂蛋白ApoaⅠ和ApoaⅡ的合成和表达[5]；另一方面土鳖虫活性肽DP17 通过调节体内能量代谢平衡，激活AMPK/mTOR 信号通路，抑制大鼠肝脏脂肪堆积[6]。此外，有研究[7]表明，地龙多肽可以促进内源性脂质的合成，减少外源性脂质的吸收，从而提高脂质的转运和排泄，达到降脂作用。以上研究为虫类药防治动脉粥样硬化、治疗下肢动脉硬化闭塞症提供了指导。

1.2 抑制血小板聚集 当血管内皮损伤时，血小板聚集、黏附，防止血液过度丢失，这一过程需要纤维蛋白原、Ca2+及血小板膜上的GPⅡb/Ⅲa 的参与。血小板膜上的GPⅡb/Ⅲa 与纤维蛋白原结合，需要致聚剂（如二磷酸腺苷，Adenosinediphosphate，ADP）的激活，在Ca2+的作用下纤维蛋白原可与之结合，从而连接相邻的血小板，使之聚集。因此，抗血小板聚集被认为是治疗LEAOD 的重要环节，虫类药物的疗效逐渐引起人们的关注。全蝎是复杂的多肽混合物，Tran T V等[8]从蝎毒中分离出具有抗凝活性的低分子化合物，其中之一是腺苷，另外2 个是二肽LeuTrp 和IleTrp。实验证明这三者均可以延长小鼠尾部的出血时间和延缓全血中体外凝块的形成，其机制均表现在抑制血小板的聚集，血小板凝集抑制剂腺苷的抗凝特性已众所周知，二肽抑制由ADP 诱导的血小板凝集的第二阶段，而IleTrp 降低了胶原诱导的血小板凝集的初始速率。虻虫是典型的吸血昆虫，其唾液腺中的成分可有效防止血液凝固，针对这一现象人们展开了丰富的实验研究。以姚虻唾液腺为研究对象，现代医家成功获取了具有血小板聚集抑制活性的tablysin2，进一步测得丝氨酸蛋白酶Tablysin、腺苷三磷酸双磷酸酶Tabapy 和纤维蛋白水解酶TY6 等3 个家族的抗血栓活性因子[9，10]。Zhang Z Y 等[11]通过血小板聚集抑制实验证明，姚虻唾液腺中的成熟肽纯品具有抗血小板聚集的活性，并通过动物实验进一步证明其成熟肽Vasotab TY 具有双向调节的作用，一方面可以抗血栓形成，另一方面也可以防止缺血。“药以治病，因毒能及”，蜈蚣是药性与毒性并存的典型中药，蜈蚣毒液中的多肽成分可有效抑制血小板聚集和黏附，防止血栓形成[12]。

1.3 调节凝血酶活性 凝血瀑布学说（Coagulation waterfall theory）和以细胞为基础的凝血模型（A cell-based model of coagulatin）是公认的凝血机制。其中凝血酶在凝血过程中起着中心的作用，具有促凝和抗凝的特性。虫类药物通过影响凝血酶的作用，在调节凝血、维持斑块稳定、防止疾病的发展等方面起到重要作用。研究[13，14]表明，全蝎提取物可以拮抗凝血酶并抑制组织因子抑制剂（TFPI）的释放，从而保护血管内皮细胞，防止血栓的形成，其作用机制是通过增加组织型纤维蛋白酶原活化剂的分泌，纤溶酶原激活从而拮抗凝血酶的作用。土鳖虫的多种有效成分中乙酸乙酯抗凝作用最强，乙酸乙酯可以直接抑制凝血酶原催化纤维蛋白原凝固，达到抗凝的效果[15]。水蛭中水蛭素[16，17]是迄今发现的最强的凝血酶特异性抑制剂，临床治疗下肢动脉硬化闭塞症效果显著。水蛭素与凝血酶的亲和力强，其结合速度较纤维蛋白快，故阻滞了纤维蛋白的凝固及凝血酶催化的促凝反应，从而达到治疗目的。此外炮制方法的选择也影响了水蛭抗凝物质的提取[18]，其中乙酸乙酯层抗凝效果最好，同时正丁醇层、正己烷层也都存在着不同程度的抗凝血作用。

1.4 其他 纤溶系统是血凝过程中的关键一环，虫类药物对纤溶系统的影响也受到了一定的关注。Wang Y 等[19]通过研究发现，土鳖虫中含具有纤溶酶原和纤溶酶原激活物质活性的蛋白质，是抗血栓的优选药物。实验[20]表明，蜈蚣中纤溶酶的溶栓效果与尿激酶相当，同时还可以保护血管，防止动脉血栓的形成，这是尿激酶所不具备的。地龙提取物溶栓酶[21]可以有效抑制血小板的聚集，提高红细胞的稳定性及变形力，降低血管内的循环阻力。此外，地龙提取物蚓激酶可以降低血液中纤维蛋白原的含量，从而达到降低血液黏度的效果，其作用远大于纤溶酶[22]。李嫦玲等[23]联合应用全蝎粉和华法林，结果显示华法林的Cmax、AUC0～144、AUC0～∞、t1/2显著增加，APTT、PT 延长，提示全蝎与华法林合用时能减弱华法林的代谢，有助于改善患者的血液循环系统。张琳等[24]提出僵蚕蛋白酶解为活性低聚肽，发挥抗凝作用，相较于水提取法，胃蛋白酶提取法更具有科学价值。

2 中医认识

中医学对虫类药的认识与应用源远流长，其疗效为历代医家肯定。叶天士谓“病久则邪正混处其间、草木不能见效，当以虫蚁疏逐”，以“搜剔络中混处之邪”。虫类药逐瘀通络，效强力专，药性峻猛，疗效显著。山西中医药大学附属医院郑学军主任从1982年开始从事周围血管疾病的诊疗工作，有着丰富的临床经验，对虫类药治疗下肢动脉硬化闭塞症有着独到的见解，以活血化瘀为出发点，结合多年临床经验，总结出活脉散口服治疗下肢动脉硬化闭塞症疗效显著。活脉散由水蛭、虻虫、地龙、三七、全蝎、丹参、洋金花等组成，以破血虫类药全蝎、水蛭、虻虫、地龙为主药，其皆为爬行蠕动之物，在地为阴，性降，于阴分疾病及病在下半身者常用，为历代医家治疗脱疽所推崇。但由于虫类药大多有毒且有一定的抗原性，故一般从小剂量开始逐渐加大剂量，但不可超过最大剂量，以免不胜毒性反而导致病情加重。临床也需在辨证论治的基础上合理加减，以发挥其疗效。

3 总结

下肢动脉硬化闭塞症是一个全球性的健康问题，给患者带来严重的困扰。尽管已经有许多手段被开发用于治疗本病，但中药的疗效逐渐引起广泛关注。本文就虫类药治疗下肢动脉硬化闭塞症的中西医作用机制进行综合阐述。虫类药物通过调节血脂代谢、抗血小板聚集、调节凝血酶活性、溶栓等作用来治疗下肢动脉硬化闭塞症，其中水蛭、地龙、全蝎、蜈蚣、虻虫、土鳖虫的作用显著，同时中药具有整体优势，可以通过多个靶点联合治疗本病，是下肢动脉硬化闭塞症很好的补充和替代疗法。中医学认为本病的治疗要遵循活血化瘀的原则，虫类药物为活血化瘀药中药性最强者，故辨证应用相关药材，可以达到事半功倍的效果。然而，虫类药物的研究还存在一些不足之处，以上研究大多是动物实验，大规模的多中心临床研究仍然缺乏可靠和详细的信息。此外，关于用虫类药物治疗的LEAOD 患者随访观察的报道也很少。这些问题为我们今后的研究提供了方向。