中医药治疗急性髓系白血病研究进展

★ 周露 欧阳丹 袁秋全 伍振辉 曾英坚（.江西中医药大学附属医院 南昌 330006；.萍乡市中医院 江西 萍乡 337000）

急性髓系白血病（acute myeloid leukemia, AML）是造血干祖细胞在分化过程的不同阶段发生分化阻滞、凋亡障碍和恶性增殖的造血系统恶性肿瘤；发病时骨髓中异常原始细胞及幼稚细胞大量增殖并抑制正常造血，并发生肝、脾、淋巴结等各脏器的浸润［1］。随着现代医学的发展，AML 的研究已达分子生物学层面，治疗AML 的药物除常规的化疗外，还有免疫疗法［2］，靶向疗法［3］等。尽管如此，AML 的预后仍然不佳，死亡率较高。中医药协同化疗药治疗AML 有一定的优势，它可以起到增效减毒、改善症状、减低化疗后毒副反应等效果。本文将近年中医药在治疗急性髓系白血病中的临床辨证及机制研究进展综述如下。

1 中医对AML 的认识

1.1 中医病名

中医文献中没有AML 的记载，根据该病的临床表现与“温病”“虚劳”“血证”“痰核”等病记载相似。《诸病源候论》中云：“夫虚劳者，五劳、六极、七伤是也”，因AML 常有乏力气短、面色苍白等虚证症状，故可将其划分为“虚劳”病范畴。《圣济总录·卷八十七·虚劳门》中记载：“论曰急劳之病，其证与热劳相似，而得之差暴也，缘禀受不足，忧思气结，营卫俱虚，心肺壅热，金火相刑，脏气传克，或感外邪，故烦躁体热，颊赤心松，头痛盗汗，咳嗽咽干，骨节酸疼，久则肌肤销铄，咯涎唾血者，皆其候也”，根据AML 起病急、变化快、病情重等特点，可将其归为“急劳”病范畴。为统一规范病名，经中华中医药学会血液病分会组织全国部分血液病专家讨论，根据该病的起病急病情重的病势、位于骨髓的病位、热毒蕴结的病因，将其命名为“急髓毒”［4］。

1.2 病因病机

夏小军教授认为，AML 病因复杂，但不外乎为内因、外因、不内外因三种，包括外感邪毒、长期接触辐射毒邪及化学毒物、先天禀赋不足胎毒内伏、饮食劳逸失常或病久迁延失治误治元气大伤等。夏教授认为AML 为邪毒外袭、伤及营阴、骨髓受损所致，病位在骨髓，病机总以脾肾亏虚为主，邪毒炽盛为标，热、痰、瘀、湿等病理因素贯穿于疾病发展中的整个阶段［5］。沈一平教授通过查阅古籍，加之参考西方医学，认为AML 的病因病机有三：一为外邪热毒或内火发病，毒淫骨髓而发病；二为饮食、劳欲等伤及脾胃，脾胃失运生痰，复感邪毒，痰瘀热互结，日久而发病；三为肺脾肾脏气受损，邪毒乘虚侵入或伏火外发，损及骨髓，正虚邪恋，痰瘀毒结而发病［6］。欧田田等［7］认为AML 的发病与湿毒、火毒、痰毒、瘀毒、药毒等密切相关，病理特点总属本虚标实，本虚指人体正气不足，而标实则指外感六淫或内伤七情所致的痰湿瘀热毒，本虚与标实，相因相使，贯穿AML 发病的全过程。

AML 正虚邪实、虚实夹杂的病机被各大医家普遍认可，但是根据年龄体质等的不同，正虚和邪实的病机各有侧重。《素问·上古天真论》中指出：“女子七七则任脉虚，天癸竭……男子七八，肝气衰，筋不能动，天癸竭，肾脏衰，形体皆极。八八则齿发去。”周郁鸿教授认为：老年人脏腑亏虚，五脏六腑功能衰退，加之外感邪毒，发为急髓毒病，病机为正虚邪实，以正虚为主［8］。小儿常有“脾常不足”“肾常虚”等生理特点及“发病容易,传变迅速”等病理特点。夏小军教授认为，小儿AML临证之时应该结合其生理病理特点有所侧重，灵活辨证［5］。

2 辨证分期治疗

急性髓系白血病发病急、病情重、进展快、死亡率高，因此急性髓系白血病一旦确诊，便需要按照相关指南及时治疗［9］。现代急性髓系白血病的治疗以化疗为主。对于化疗前的患者或者不适合化疗的患者与接受化疗的患者在化疗的不同时期可出现不同的证候特点，为达到最好的疗效，需分期论治。

2.1 化疗用药前期

疾病初期，夏小军教授［10］认为病机常为邪实正盛，以邪实为主，治疗当以祛邪为主，常采用回生汤Ⅰ号方加减，回生汤中半枝莲、白花蛇舌草、虎杖、山豆根、青黛清热败毒；仙鹤草、白茅根、赤芍凉血；夏枯草、炙鳖甲化痰散结。在化疗用药前期，使用中医药干预，可有效改善患者症状，可让患者顺利接受和完成化疗［11］。曾英坚教授［12］结合疾病特点，根据患者证候特点，辨证论治，在化疗前采用和枢机化药毒、调气机和脏腑、交阴阳安睡眠、扶正气强体能的治法，调患者阴阳，改善不适症状。欧田田等［7］认为AML 化疗用药前期患者正气不虚，邪实正盛，伏毒由外邪引发，常出现高热、出血等症状。中医治法以攻伐解毒为主，方以升麻鳖甲汤为基础，加入有毒生药和虫类药，如通关藤、青黛、土鳖虫、蜈蚣等，意为减轻肿瘤负荷，为后期化疗提供基础。对于高龄、体质较差、合并多脏腑病变不能耐受化疗的患者，沈一平教授认为此多气血阴阳俱虚，兼夹毒邪，此时治疗目的为改善患者症状、提高生活质量，延长寿命［13］。临床上常运用八珍汤气血双补，佐以白花蛇舌草、连翘等清热解毒，使“邪去正安”。

2.2 化疗用药期

在化疗用药期阶段，常以西药化疗药为主，中药常起增效减毒、改善症状等作用［14］。化疗期用药期，不仅杀伤大量的白血病细胞，对人体正常组织细胞也有影响。杨文华教授认为，此时化疗毒物易伤正气，耗灼阴精，处于气阴亏耗、邪毒始退阶段，治疗当以益气养阴，解毒祛邪［15］。化疗用药期因为化疗药的运用，常常会出现胃肠道反应、感染等毒副反应。周永明教授认为，此期应该增效减毒，治疗兼证；临床多见脾胃虚弱、痰湿中阻等证，治疗当以健脾和胃；方选黄连温胆汤、香砂六君子汤等加减，常佐以少量清热解毒中药，如白花蛇舌草、浙贝母等,意增加化疗药的疗效［16］。刘鹏等［17］设计临床研究，比较三山参芪汤联合化疗组和单用化疗组治疗AML 的总有效率、中医症状改善情况及不良反应事件的发生情况，结果显示，联合治疗组三大观察指标均优于对照组，三山参芪汤联合化疗具有减毒增效，减少化疗药物用量的功效。

2.3 骨髓抑制期

骨髓抑制是肿瘤化疗后常见的不良反应之一，指的是化疗用药后出现以白细胞为主的全血细胞减少，是现代医学概念，属中医学“虚劳”范畴。贾英杰等［18］认为正气虚是发生骨髓抑制的基础、化疗药毒和癌毒相合导致并加重骨髓抑制、骨髓抑制易产生瘀血等病理产物，运用扶正解毒祛瘀法治疗化疗后骨髓抑制可取得良好疗效。赵小强等［19］通过临床研究发现，生血汤可有效改善白血病化疗后白细胞减少，提升中性粒细胞、白细胞计数，并且减少感染率；生血汤主要由赤芍、淫羊藿、女贞子、肉桂、白术、枸杞子、人参、菟丝子、何首乌、当归构成，具有补益脾肾、养血生血功效。肾藏精，主骨生髓，防治骨髓抑制常从肾出发，兼补益气血。杨玉婷等［20］发现，运用扶正抗癌饮经验方联合化疗患者与单用化疗患者相比，联合组可以有效延缓骨髓抑制的发生时间，提升骨髓抑制恢复时间等。

2.4 骨髓恢复期

是指骨髓已过抑制阶段，开始恢复正常造血。杨文华教授认为，此时病机为正盛邪退,气血渐充；临床上多见气阴两虚证，治法当以益气养阴、调补阴阳，方药以归脾汤、一贯煎、二至丸加减［21］。白血病微小残留是白血病复发的关键［22］，这与中医学“伏毒”致病基本对应。曾丽蓉等［23］发现运用益气养阴解毒方（生黄芪20 g，当归10 g，太子参15 g，女贞子15 g，旱莲草15 g，麦冬15 g，五味子10 g，全蝎6 g，金银花30 g，蒲公英30 g，川芎10 g，浙贝母30 g）治疗AML 完全缓解患者，可有效削减微小残留白血病，延长完全缓解时间，达到长期存活甚至临床治愈。梁冰教授认为治疗微量残留白血病应从固本和澄源两个方面出发，白血病诱导化疗阶段攻伐太过，极易伤及正气，“正气存内，邪不可干”，顾护正气是防止伏毒内发的关键；澄源是指清热解毒、活血化瘀之中药清除体内之余毒［24］。根据固本澄源两法，梁冰教授常运用自拟参芪杀白汤治疗微量残留白血病，临床上取得良好疗效。

3 中医药治疗AML 机制研究

AML 是造血系统恶性肿瘤之一，发病时骨髓中异常原始细胞及幼稚细胞大量增殖、抑制正常造血，并发生肝、脾、淋巴结等各脏器的浸润。因此，可以通过影响白血病细胞的增殖、凋亡、自噬、浸润等发挥抗白血病作用。研究证明，中药可通过参与以上几个环节直接或者协同发挥抗白血病作用。

3.1 抑制增殖诱导凋亡

蟾毒它灵是从中药蟾酥中提取出来的，目前对蟾酥研究发现，蟾酥具有抗胃癌、肝癌、白血病等多种肿瘤的作用，能有效抑制HL-60、MCF-7、PC-3、A549、U373 和Hs683 等 细 胞 系 增 殖［25］。李玮等［26］将不同浓度的蟾毒它灵分别作用于急性髓系白血病HL-60 细胞和正常的外周血B 淋巴细胞24 h，分别检测细胞增殖情况、观察细胞内线粒体形态、检测凋亡蛋白Bax、Bcl-2、Cleaved-Caspase-9 基因表达情况。结果显示蟾毒它灵能够抑制AML HL-60 细胞增殖并诱导其凋亡，且对正常细胞影响较小；并且通过增强Bax、Caspase-3表达，降低Bcl-2 表达使得线粒体膜的通透性增加，从而诱导肿瘤细胞凋亡。别欧前胡素是从中药白芷中提取出的香豆素，研究证明，它也通过死亡受体途径及线粒体途径来诱导AML HL-60 细胞的凋亡［27］，且与剂量相关［28］。雷公藤甲素是中药雷公藤中提取出来的，雷公藤具有清热解毒、祛风通络、舒筋活血等功效，临床上常用来治疗类风湿性关节炎、肾炎、红斑狼疮等病。研究发现，低剂量雷公藤甲素可增强BET 蛋白拮抗剂JQ1 抑制AML 细胞的增殖及诱导其凋亡的作用。它主要是通过降低线粒体膜电位，增加活性氧的产生，从而通过线粒体凋亡途径来实现的［29］。青蒿虎脂是从中药青蒿中提取出的青蒿素的类衍生物，有实验表明，青蒿虎脂对MDS，口腔癌等有确切的治疗作用［30］。王朦等［31］将不同浓度的青蒿虎脂分别加入人AML原代细胞及其细胞株K562 中，并分别设置实验组和对照组，于不同时间点观察细胞的生长抑制和凋亡情况。结果显示青蒿虎脂对人AML 原代细胞及其细胞株K562 均有抑制增殖和促进凋亡的作用，并且与浓度和/或时间均有关，研究发现，青蒿虎脂抑制AML 细胞增殖的最佳浓度为25 μg/mL。据研究，青蒿虎脂及青蒿素另两个类衍生物双氢青蒿素和蒿甲醚均可通过抑制JAK/STAT3 信号通路对AML 细胞发挥增殖抑制及诱导凋亡作用［32］。除此之外，三七皂苷、马钱子碱、淫羊藿素等对白血病细胞均具有增殖抑制和诱导凋亡作用［33-35］。

3.2 逆转多药耐药

多药耐药是白血病复发难治、不良预后的重要原因之一。PI3K/AKT 通路的异常活化与白血病多药耐药密切相关，肿瘤抑制基因PTEN 对PI3K/AKT 通路有负调控作用。而白血病患者常出现PTEN 基因突变、低表达及缺失等［25］。林楠等［36］分别检测单纯化疗AML 患者及浙贝黄芩汤联合化疗AML 患者外周血中PTEN、PI3K 的表达。研究发现，浙贝黄芩汤联合化疗组中PTEN 表达提高、PI3K 表达降低，表明浙贝黄芩汤可以逆转AML 的多药耐药，从而达到治疗AML 的目的。白藜芦醇可从中药虎杖中提取出，具有免疫调节、抗氧化等功效。研究表明，白藜芦醇可以通过抑制耐药蛋白M RP1 的表达，从而逆转白血病阿霉素耐药，增加白血病细胞对阿霉素敏感性，最终逆转倍数可达5.36 倍［37］。雷公藤甲素可通过下调HIF-1ɑ 通路，实现逆转白血病细胞的耐药作用［38］。

3.3 诱导细胞自噬

自噬是真核细胞的一种自降解途径，它具有促进白血病细胞凋亡的作用［39］。研究显示，姜黄素能够诱导白血病KG1a 细胞的自噬，并且提高白血病细胞对化疗药阿糖胞苷的敏感性［40］。王晓娜［41］发现大黄素衍生物ZYY48 作用于AML 细胞株HL-60 3 h 后出现大量大小不等的自噬小泡，大黄素衍生物ZYY48 可激活白血病细胞自噬，诱导细胞死亡。三氧化二砷联合雷帕霉素和单药相比，可显著提高AML THP-1 细胞中自噬基因Beclin-1和LC3 mRNA 的表达水平，从而促进白血病细胞的凋亡［42］。

3.4 抑制细胞侵袭力

AML 是一类造血系统恶性肿瘤，除累及血液系统外，常发生脑、肝、脾等全身各组织器官浸润。这跟白血病细胞的侵袭力密切相关。研究表明，白血病细胞产生的MMP-2 和MMP-9 可突破基底屏障，促进白血病的浸润转移［43］。孙伟玲等［44］把不同浓度含定清片（药物构成主要有太子参、雄黄、栀子、陈皮、甘草等）的血清对HL-60 细胞进行体外干预，48 h 后检测MMP-2、MMP-9 基因的蛋白表达量。结果显示，定清片可显著降低HL-60 细胞MMP-2、MMP-9 基因蛋白的表达水平，且药物浓度呈正相关。证明定清片可抑制白血病细胞的侵袭力，从而抑制白血病的浸润与转移。苦参碱是从中药苦参中的有效成分，现代药理学表明，苦参碱抗肿瘤作用显著［45］。研究表明，苦参碱与三氧化二砷均可降低HL-60 细胞MMP-2、MMP-9 基因蛋白的表达水平，并且与三氧化二砷联合用药降低效果更显著，表明苦参碱与三氧化二砷可显著抑制白血病细胞的侵袭力，抑制浸润与转移［46］。

4 小结

现阶段化疗仍是治疗AML 的主要方法，但常出现化疗不耐受、化疗后骨髓抑制、化疗后胃肠道副反应、多药耐药、缓解后复发等问题，导致治疗效果欠佳。中医药的干预可有效改善这部分问题。根据患者处于围化疗期的不同阶段，根据患者的不同症候特点进行辨证分期论治，个体化治疗。随着生物学功能研究的不断深入，中医药治疗AML 不再停留于改善临床症状中自我感觉的宏观层面，国内外研究也充分证实，单味中药或中药复方可通过多途径如抑制细胞增生、抑制细胞浸润、逆转多药耐药、调节免疫与微环境等发挥抗AML 作用。

虽然中药已被证实可通过不同机制发挥抗白血病作用，有非常好的发展前景，但仍然存在以下几个问题亟待解决：作用于AML 细胞增生、凋亡及侵袭等方面研究较多，而最新热门的白血病干细胞的干性维持、免疫逃逸与复发耐药。下一步可加强这几方面的研究：AML 的机制研究多为中药单药提取物，而临床上常采用中药复方，中药复方治疗AML 的机制尚未充分阐明，可加强中药复方的机制研究，促进中药复方的推广应用。目前大多数机制研究仍停留在细胞及动物实验，应进一步推动临床试验的开展。