薯蓣皂苷元的药理活性及其机制研究进展

刘姿宇 朱文斌 冯 博 王文豹 蔡德富 岳丽玲▲

1.齐齐哈尔医学院药学院，黑龙江齐齐哈尔 161006；2.齐齐哈尔医学院医药科学研究院，黑龙江齐齐哈尔 161006

薯蓣皂苷元广泛存在于薯蓣科、豆科、姜科、蒟蒻薯科等植物中，是一种重要的类固醇类化合物[1]。古老医学认为薯蓣皂苷元具有通经络、活血、利尿、促进消化、化痰等效果。当代肿瘤研究表明，薯蓣皂苷元对多种病症具有防治作用，如杀死肿瘤细胞、杀死炎症因子、降血糖、降血脂等作用[2]。虽然薯蓣皂苷也有上述作用及功效，但薯蓣皂苷的溶解度远不及于薯蓣皂苷元，进入人体后的释药速率不如薯蓣皂苷元，因此研究者大多选择对薯蓣皂苷元进行研究。本文综述国内外近年相关薯蓣皂苷元作用及其作用机制的最新研究现状，以供参考。

1 抗肿瘤作用及其机制

多项研究表明薯蓣皂苷元可以作用在肿瘤发生的不同进程中，包括增殖、凋亡、迁移等进程。与那些靶向药物有所不同的是，薯蓣皂苷元具有多种活性靶点，可以通过多种作用机制发挥肿瘤杀伤作用。

1.1 诱导细胞凋亡和抑制增殖

凋亡是由基因控制的一种细胞程序性死亡方式，是导致疾病产生的重要因素，诱导肿瘤细胞凋亡是薯蓣皂苷元治疗癌症的重要机制之一。目前已知的细胞凋亡途径有线粒体通路、死亡受体通路和内质网通路三条途径[3]，薯蓣皂苷元主要通过线粒体依赖性内在凋亡途径和死亡受体依赖性外在途径诱导肿瘤细胞凋亡。王磊等[4]研究发现，薯蓣皂苷元通过下调zeste基因增强子人类同源物2（EZH2）的表达抑制结直肠癌细胞增殖、诱导细胞周期阻滞并促进细胞凋亡发生，但其通过何种网络调控机制发挥作用尚需进一步探讨。另有研究发现薯蓣皂苷元以剂量和时间依赖的方式抑制大肠癌细胞增殖，并通过调节抑癌基因（p53）和凋亡相关基因（Bcl-2）家族介导的线粒体凋亡途径诱导大肠癌细胞凋亡，其机制可能与其抑制环磷酸腺苷（cAMP）/蛋白激酶A（PKA）/cAMP反应元件结合蛋白（CREB）信号通路的激活有关[5]。

薯蓣皂苷元可显著抑制细胞增殖，对于多种类型的肿瘤细胞均有作用。多发性骨髓瘤（MM）是一种B淋巴细胞恶性增生的浆液源性病变，其可以自分泌白介素-6（IL-6）促进多发性骨髓瘤细胞的增殖，而薯蓣皂苷元可减少IL-6的分泌进而抑制人多发性骨髓瘤RPMI8226细胞增殖[6]。同时，薯蓣皂苷元还可以通过抑制配体蛋白质（Wnt）/β-连环蛋白（β-catenin）通路调控人骨肉瘤MG-63细胞的增殖和分化，从而发挥抗癌功效[7]。此外，薯蓣皂苷元可抑制人三阴性乳腺癌HCC1937细胞增殖与侵袭，其机制可能与薯蓣皂苷元可诱导肿瘤细胞G1期阻滞，下调Bcl-2表达以及上调凋亡相关基因（Bax）、半胱天冬酶家族成员3（Caspase-3）表达有关[8]。还有研究报道，薯蓣皂苷元对某些皮肤癌细胞的凋亡和DNA损伤也有着显著影响，它可通过调控共济失调毛细血管扩张突变基因（ATM）/p53通路介导的细胞凋亡、迁移和DNA损伤去抑制皮肤癌A431细胞的增殖[9]。

1.2 抑制肿瘤细胞侵袭和迁移

侵袭和迁移同属于癌细胞恶性行为。有研究发现[10]，薯蓣皂苷元可通过下调肿瘤细胞周期相关基因CDK2/4/6、CyclinD1，迁移相关基因N-cadherin、Vimentin的表达，阻滞细胞周期进程，促进细胞凋亡，阻止细胞迁移，从而抑制膀胱癌T24及5637细胞的增殖和侵袭，以更有效地杀伤膀胱肿瘤细胞[11]。而对于前列腺癌细胞，薯蓣皂苷元主要是通过负调控核因子-κB（NF-κB）/信号传导转录激活因子3（STAT3）信号级联反应减弱转基因前列腺癌小鼠模型的肿瘤生长和转移[12]。

1.3 其他可能机制

除上述提到的抗肿瘤机制外，还有其他方面的抗肿瘤机制，如细胞周期阻滞、端粒酶活性调节、诱导肿瘤细胞分化、抑制免疫逃逸、药物增敏及逆转耐药性、诱导自噬、调控上皮间质转化等[13-14]。Chen等[15]研究发现，薯蓣皂苷元处理过的肝癌HepG2细胞中E-Cadherin和间隙连接蛋白的表达增加，而间充质标志物N-cadherin、Vimentin、Snail和Slug表达有所减少，表明其对HepG2细胞中的EMT产生了抑制作用。此外，薯蓣皂苷元也可抑制宫颈癌荷瘤瘤体生长，调节细胞因子水平，增强机体免疫能力，抑制癌细胞免疫逃逸，其机制或许与抑制细胞程序性死亡-配体1（PD-L1）和PD-1 mRNA蛋白表达相关[16]。

2 抗炎作用

机体对侵入血管的损伤因子所发生的抵御反应即为炎症。Tsukayama等[17]证明薯蓣皂苷元可通过NF-κB转位去抑制人非小细胞肺癌A549细胞中环氧合酶-2（COX-2）表达，其作用可被糖皮质激素受体抑制剂RU486反转。Tsukayama等[17]又采用脂多糖（LPS）诱导的小鼠肝损伤模型进一步研究了薯蓣皂苷元的抗炎机制，研究结果表明，薯蓣皂苷元可通过糖皮质激素受体下调COX-2和前列腺E2合酶-1（mPGES-1）表达，抑制LPS诱导的小鼠急性肝损伤巨噬细胞COX-2和mPGES-1。对于全身炎症反应综合征（SIRS），薯蓣皂苷元可以显著降低THP-1细胞的增生和炎症细胞的浸润与坏死。此外，在豆蔻佛波醇乙酯（PMA）分化的THP-1细胞中进行Toll样受体2重组蛋白（TLR2）siRNA分析进一步证明其抗SIRS的机制是通过调节TLR2/髓样分化因子88（MyD88）信号通路进行的[18]。薯蓣皂苷元在体内具有较显著的抗过敏作用，它可以提高人体T淋巴细胞的免疫力及对肠黏膜的敏感作用，从而降低腹泻发病率以及肥胖细胞的渗入和脱粒，进而减轻炎症[19]。除此之外，它还可以通过下调磷酸二酯酶3B（PDE3B）抑制RA滑膜细胞的炎症反应[20]。

3 降血糖作用

在降血糖方面，薯蓣皂苷元也具有一定的作用。如可以抑制pNF-κB，增加抗氧化酶的活性，降低活性氧（ROS）以及Bax和caspase-3的表达，从而改善糖尿病并发症。然而，薯蓣皂苷元对糖尿病大鼠和正常大鼠血糖的影响却有所不同，原因可能是高糖的病理条件下会增加大鼠对薯蓣皂苷元的药物吸收[21]。侯娜[22]采用糖尿病周围神经病变的细胞模型研究薯蓣皂苷元对神经病变N2a细胞凋亡的影响，结果得出其可通过下调高糖+LPS损伤的N2a细胞Bax、Cleaved Caspase-3表达，上调Bcl-2表达，进而去抑制N2a细胞凋亡。但部分糖尿病可能有胰岛素抵抗，同时有相关研究显示，薯蓣皂苷元可通过胰岛素受体底物1（IRS1）/磷脂酰肌醇激酶3（PI3K）/丝氨酸/苏氨酸激酶（Akt）通路显著降低脂肪组织对胰岛素的抵抗作用，因此薯蓣皂苷元有望成为治疗胰岛素抵抗的有效药物[23]。

4 降血脂作用

高血脂是一种常见的多发病和常见病症，甚至是心血管病的罪魁祸首，甚至还可能诱发肥胖。已有学者通过高脂肪食物诱发大白鼠非酒精性脂肪肝病（NAFLD）动物实验研究证实，薯蓣皂苷元能显著降低大鼠血液和肝脏的代谢变化，另外其也能通过沉默调节蛋白1（SIRT1）/腺苷酸活化蛋白激酶（AMPK）信号通路调节脂质代谢，从而显著预防NAFLD[24]。另外有研究表明，薯蓣皂苷元还可通过其他机制降低脂肪肝发生率，如可通过激活AMPK相关信号通路，抑制肝X受体α（LXRα）发挥抗大鼠NAFLD作用[25]。

5 抗抑郁、抗焦虑作用

薯蓣皂苷元在抑郁症的联合治疗方面也有一定的作用。Balamurugan等[26]利用苯巴比妥酮诱导大鼠睡眠时间，探讨薯蓣皂苷元和水飞蓟素联合抗抑郁作用。研究结果表明，薯蓣皂苷元和水飞蓟素等生物活性化合物联合使用对苯巴比妥钠诱导大鼠睡眠时间具有协同抗抑郁作用。

焦虑是心理疾病中最为普遍的一种，它对患者的身体及心理都有很大危害。有学者[27]采用母体分离（MS）方法研究薯蓣皂苷元在雄性小鼠母体分离模型中对N-甲基-D-天冬氨酸（N-methyl-Daspartic acid，NMDA）受体的作用，研究结果表明薯蓣皂苷元对MS小鼠具有抗焦虑症样作用，这种作用至少由NMDA受体介导。

6 其他作用

薯蓣皂苷元可以通过抑制巨噬细胞MiR-19b的表达，增强ATP结合盒转运体A1（ATP binding cassette transporter A1，ABCA1）依赖性胆固醇流出而抑制动脉粥样硬化的进展[28]。同时，薯蓣皂苷元也具有抗过敏作用，但它本身并不具有直接调节胃肠道以及免疫系统的作用，其抗过敏作用很可能是通过改善食物过敏反应模型小鼠的肠道菌群失调而发挥抗过敏性腹泻作用的[29]。另外，薯蓣皂苷元可以显著降低胆固醇，它可以通过高密度脂蛋白受体（SRB1）/羧酸酯酶1（CES-1）/胆固醇7-羟化酶（CYP7A1）/法尼醇X受体（FXR） 途径加速胆固醇逆向转运（RCT），增强胆固醇清除，故其可能成为缓解高胆固醇血症的新候选药物[30]。对于肺脏疾病的作用，薯蓣皂苷元主要通过降低转化生长因子β1（TGF-β1）/Smad信号传导调节实验性肺纤维化EMT[31]，进而发挥治疗作用。对于阿尔茨海默症的治疗研究，薯蓣皂苷元主要是通过降解Tau蛋白，进而发挥神经保护作用，其机制可能是通过诱导细胞发生自噬完成的[32]。薯蓣皂苷元还可通过诱导自噬降解PC12细胞中α-突触核蛋白、清除细胞内活性氧等而改善帕金森病细胞模型的损伤作用[33]。薯蓣皂苷元还被证实对肝纤维化具有一定的保护作用，通过抑制细胞外基质蛋白的合成，调节PI3K/Akt通路，进一步发挥特异性抑制胶原合成的功效[34]。有报道[35]表明，薯蓣皂苷元也具有一定的结肠保护作用，其对TNBS诱导的溃疡性结肠炎大鼠结肠的保护作用可能是通过抑制NF-κB/IkB-α和Bax/Caspase-1信号通路来实现的。

7 展望

综上所述，薯蓣皂苷元通过调控多种细胞信号通路发挥疾病的治疗作用，且与增殖、分化、凋亡等众多重要分子靶点密切相关。但是，目前关于其机制的探讨并不十分全面，仅用于单一成分的药物很少见。随着医药领域的不断发展，其应用范围会越来越广，其作用机制也会越来越清楚，从而为更多疾病的防治和利用奠定基础。