新型纳米技术或可治疗遗传性失明患者

■傅昭仪

随着现代医学的发展，一些既往常见的致盲性眼病如白内障、青光眼等已经得到了相应的预防及治疗。遗传性视网膜疾病（IRD）是一组严重的视网膜退行性疾病，如今正逐渐成为国内外临床上常见且危害严重的致盲疾病，其多在儿童或青少年时期发病，表现为视力进行性下降，伴有严重的进行性视网膜退化和视觉功能恶化，最终引起失明。

当前研究已经发现，IRD 可由与视网膜病理学相关的300 余种不同的基因突变引起，一旦这些基因不能正确表达，就会导致进行性的细胞死亡从而使患者失明。所以，通过基因治疗技术纠正致病基因是治疗该类疾病最理想、最有效的方式。

2017 年，美国食品和药物管理局批准了首个治疗遗传性失明的基因疗法Luxturna，该疗法主要使用腺相关病毒载体（AAV2）进行治疗。许多患者在接受了治疗后，视力得到了明显改善，但AAV具有一定局限性，这种病毒相对较小，在物理上无法包含针对某些复杂突变的基因编辑机制。也就是说，基于AAV 的基因疗法可能导致意外的基因编辑。

近期，美国俄勒冈健康与科学大学和俄勒冈州立大学药学院的科研团队合作，于新一期《科学进展》杂志上发表了论文，他们在动物模型中证明了使用脂质纳米颗粒（LNP） 和信使核糖核酸（mRNA）治疗与一种罕见遗传疾病相关的失明的可能性。

相比基于腺相关病毒（AAV）的基因疗法，LNP是一种很有前途的替代方案，因为它们没有像AAV 那样有尺寸限制。此外，LNP 可传递mRNA，这只能在短时间内保持基因编辑机制的活跃，因此可防止偏离目标的编辑。并且LNP 作为一种合成的可生物降解的化学物质，能够有效降低体内发生的免疫反应。

该研究的通讯作者、俄勒冈州立大学药学院副教授Gaurav Sahay 博士说：“我们发现了一组可以到达眼睛后部的新型肽，这些肽就像一个邮政编码，而LNP 类似于一个信封，我们可以像发送邮件一样‘发送’基因疗法，这种肽能够确保将mRNA精确地输送到光感受器。”作为一种治疗遗传性视网膜变性的方法，这种mRNA 将指示由于基因突变而有缺陷的感光细胞制造视力所需的蛋白质，从而恢复感光细胞的正常功能。

为了证明这一概念，带有制造绿色荧光蛋白指令的mRNA 被放置在纳米颗粒中。随后，研究团队分别向小鼠和恒河猴的眼睛中注射这种基于纳米颗粒的基因治疗模型，通过多种成像技术检查发现，受试动物的视网膜组织发出了绿色荧光，这说明脂质纳米颗粒确实到达了光感受器，它传递的mRNA 也成功地进入了视网膜并产生了绿色荧光蛋白。这项研究标志着脂质纳米颗粒首次在非人灵长类动物中靶向光感受器，代表了LNP-mRNA 递送技术的一项新的突破。

目前，该研究团队正继续研究LNP 在治疗遗传性失明方面的前景。他们将基于LNP 提供一种新的基因编辑工具，该工具可以删除感光细胞中的不良基因，并将其替换为功能正确的基因。