基于国家专利数据库分析中药复方治疗非酒精性脂肪性肝病的用药规律

韦柳婷 胡振斌 高松林 韦玉珍 张家增 张臻

1.广西中医药大学研究生院，广西南宁 530000；2.广西中医药大学第一附属医院肝病一区，广西南宁 530000

非酒精性脂肪性肝病（non-alcoholic fatty liver disease，NAFLD）是一种与胰岛素抵抗和遗传易感密切相关的代谢应激性肝损伤[1]。目前，NAFLD 的患病率正在迅速增加，在我国和全球的患病率分别约为29%和25%，是引发肝硬化、肝癌等多种肝病的主要原因[2-4]。其发病机制与胰岛素抵抗、自噬、肠道菌群、遗传因素、细胞外囊泡等多种因素有密切的联系[5]。NAFLD目前尚无特效药物，主要的治疗方法有低热量饮食、运动疗法和防治其合并症等[6]。祖国医学中尚无有关NAFLD 的病名记录，大多数医家针对其胁下痞块、胁肋疼痛等特征，将其纳入“肝癖”“积聚”和“胁痛”病等范畴[7]。中国专利库中具有丰富的治疗NAFLD 的专利复方，不仅具有明确的效果，而且是高效新药上市的一个重要来源。本研究拟通过挖掘治疗NAFLD 的中药专利复方配伍规律，以期为NAFLD 的新药研发和临床用药提供参考。

1 资料与方法

1.1 资料来源

在中国知网专利数据库和中国国家知识产权局专利检索与分析系统（http：//pss-system.cnipa.gov.cn/）的高级检索中分别以“非酒精性脂肪肝AND 中药/方剂/中成药”“非酒精性脂肪性肝病AND 中药/中成药/方剂”为检索词，均检索建库至2022 年4 月所有治疗NAFLD 的中药专利复方，再分配专人仔细阅览所有复方专利中的内容，依据纳入及排除标准，归纳整理后建立数据库。

1.2 纳入及排除标准

1.2.1 纳入标准 专利名称或详情或全文中明确指出具有治疗NAFLD 作用的中药专利复方，且具有完整的中药组成。

1.2.2 排除标准①仅含有单味中药的处方；②组方重复或不明确的处方；③外用、保健品或食品类专利处方。

1.3 数据规范及数据表建立

将纳入的所有专利复方的中药组成依次录入Microsoft Excel 中。根据《中药学》[8]（人民卫生出版社第3 版）和《中华人民共和国药典》[9]（2020 年版）规范中药名称，若在二者中均未出现则保留原名。

1.4 数据导入与核对

将整理后的Microsoft Excel 表从中医传承计算平台（V3.0）中的“数据管理”模块中进行导入，由2 名研究人员负责对Microsoft Excel 表和中医传承计算平台（V3.0）进行双向核查，以防出现遗漏、录错等情况影响研究结果。

1.5 数据处理

运用中医传承计算平台（V3.0）的“方剂分析”模块对中药进行频次统计、关联规则和聚类分析等，运用Microsoft Excel 表对高频药物的四气、五味、归经和功效进行分析。

2 结果

2 个数据库共检索得到357 个专利复方，经纳入及排除标准筛选，最终获得93 个专利复方。

2.1 用药频次统计

93 个专利复方涉及241 种中药，共885 频次。其中使用频次≥5 的中药有42 味，共558 频次，占总频次的63.05%，为高频药物。见表1。

表1 中药专利复方治疗NAFLD 使用频次≥5 的药物

2.2 高频药物功效统计

高频药物根据功效分类可分为12 类。见表2。

表2 高频药物功效统计

2.3 高频药物四气、五味、归经统计

高频中药药性以温、微寒、寒为主，药味以苦、甘、辛为主，主归肝、脾经。见图1。

图1 药物四气、五味、归经分布

2.4 药对频次

在中医传承计算平台（V3.0）“方剂分析”的关联规则中将支持度个数设置为16，即支持度为20.43%，置信度设置为0.9，得到9 对高频药对。见表3。

表3 高频药对（支持度个数为16）

2.5 药物关联规则统计

在“方剂分析-关联规则”中设置支持度个数11，即支持度为11.83%，置信度设置为0.9，得到药物关联规则，见表4，核心药物网络化展示见图2。

图2 核心药物复杂网络化展示

表4 药物关联规则

2.6 药物聚类分析

对93 个专利复方中241 种中药进行聚类分析，根据中医传承计算平台（V3.0）设置聚类个数为3，见表5、图3。

图3 方剂聚类分析图（K-means 算法+回归模拟）

表5 药物聚类分析核心组合

3 讨论

3.1 用药频次分析

丹参、山楂、泽泻、柴胡和白术使用频次最高，与其他数据库研究结果类似[10]。丹参善于活血祛瘀，可见逐瘀是治疗NAFLD 的重点。丹参能够抑制白细胞介素-6、白细胞介素-17、肿瘤坏死因子-α 等炎症因子表达，减少RORγt 基因水平，修复Th17/Treg 细胞平衡，从免疫调节方面来治疗NAFLD[11]。山楂兼具行气散瘀、化浊降脂之功，有效成分山楂酸能够抑制炎症反应和氧化应激反应达到护肝作用[12]。泽泻性寒清热，味淡入肾，利水渗湿，亦有化浊降脂之效。泽泻提取物一方面能够通过抑制内质网应激反应，发挥减少细胞凋亡的作用；另一方面能抑制JNK 信号通路的激活，减少肝细胞死亡[13]。柴胡为肝经的引经药，具有疏肝解郁的药效，有抗肿瘤、抗感染、抗衰老和保护内脏等作用[14-19]。柴胡的活性成分柴胡皂苷A 可能通过改善胰岛素抵抗，调节脂肪代谢紊乱，从而降低NAFLD 小鼠的肝损伤[20-21]。白术益气健脾，其提取物能够升高高密度脂蛋白水平，具有调节脂肪代谢和护肝的药效[22-23]。

3.2 高频药物功效、性味归经分析

高频药物功效分类排名前4 的分别是补虚药、利水渗湿药、活血化瘀药和清热药，提示治法是以补虚、化湿、活血、清热为主，推断出其病机以虚为本，与湿、瘀、热等病理因素相关。补虚药使用次数最多，且以补气药为主，体现治疗关键在于补益，尤重补气。补气药中以白术、甘草、黄芪、绞股蓝、人参等益气健脾药为主，可见益气健脾为主要治法之一。从性味归经来看，药性以温、微寒、寒为主，药味以甘、苦、辛为主，主归肝、脾经，胃、肺经次之。故可推导出NAFLD 病机与五脏相关，肝脾尤甚，治疗时应注重寒温并用、辛开苦降、肝脾同调。

3.3 组合频次及关联规则分析

在出现频率均＞20%的药对中，“丹参-泽泻”药对清热利湿、活血降脂，二者配伍治疗NAFLD 可能与调节过氧化物酶体增殖物激活受体α 的基因表达和促进脂肪代谢有关[24]。“丹参-山楂”药对活血化瘀、消积降脂，丹参活性成分丹参酚酸B 和山楂活性成分山楂黄酮联合使用可以降低游离脂肪酸含量，抑制c-Jun 氨基端蛋白激酶的活化，延缓肝细胞的凋亡[25]。“泽泻-山楂”药对利水渗湿、散瘀消积、化浊降脂，配伍使用在抗脂肪肝方面具有交互作用[26]。“丹参-白术”药对健脾利湿、活血化瘀，一“虚”一“瘀”，标本同治。在关联规则中，“山楂，白术→丹参”“泽泻，山楂，白术→丹参”“丹参，山楂，白术→泽泻”和“山楂，白术→泽泻”的置信度最高。可见泽泻、山楂、白术和丹参这4 味药在治疗NAFLD 中联系紧密，其兼具益气健脾、清热利湿、活血化瘀和化浊降脂之功，标本兼治，既可益气健脾以治其本，又可消除湿热浊瘀之标。

3.4 药物聚类分析

聚类分析将93 首方分为3 类组合，第一类以大黄、茵陈、黄连、丹参和柴胡为基础：此类内蕴茵陈蒿汤之意，茵陈清利湿热、利胆退黄，黄连清热燥湿、泻火解毒，大黄通腑泻热，三药同用，使湿热之邪从大便而解，丹参养血活血，柴胡疏肝清热，引诸药入肝，共奏清热利湿、养血疏肝之功，主治湿热蕴结证。第二类以丹参、姜黄、虎杖、甘草和荷叶为基础：姜黄破血行气，丹参活血化瘀，虎杖化痰散瘀，三者配伍气血兼治、痰瘀同调，荷叶升清降浊，甘草缓和诸药，适用于痰瘀互结证。第三类以丹参、泽泻、山楂、茯苓和白术为基础：此类为当归芍药散化裁，白术、茯苓健脾利水，泽泻利水渗湿，三者同用益气健脾以助后天之本，利水渗湿以防水湿困脾，“一味丹参散，功同四物汤”示丹参养血活血，山楂化瘀行气以助丹参，使肝血得养，肝气调达，可用于肝郁脾虚证。

4 小结

本研究通过对专利数据库治疗NAFLD 的专利复方进行数据挖掘，发现其病机以脾虚为本、湿热浊瘀为标，治疗上以益气健脾为主，配以疏肝行气、清热活血、利湿化浊等方法，相关药物与类方组合可为NAFLD 的新药研发和临床用药提供参考。