脂肪因子在冠状动脉粥样硬化发生发展中的作用机制研究进展

王紫燕，曾敏

海南省人民医院 海南医学院附属海南医院医疗保健中心，海口 570311

高血压、高血糖、高血脂等多种危险因素可导致血管内膜受损、功能混乱，脂质在受损的内膜周围聚集，导致血管壁增厚、血管壁弹性降低、血管狭窄，进而引发冠状动脉粥样硬化性心脏病（CHD）。传统观念认为，肥胖是CHD的独立危险因素，而内脏脂肪堆积比皮下脂肪堆积更容易增加心血管风险。心外膜脂肪组织（EAT）作为特殊的内脏脂肪组织，主要由脂肪细胞、免疫细胞和炎症细胞组成，毗邻心肌和冠状动脉。作为具有复杂内分泌作用的器官，EAT通过旁分泌或血管滋养管途径分泌释放具有生物活性分子的促炎及抗炎脂肪因子。多项研究显示，瘦素、内脂素、趋化素、抵抗素等促炎脂肪因子表达升高，网膜素1、脂联素、补体C1q/肿瘤坏死因子相关蛋白（CTRPs）、分泌型卷曲相关蛋白5（SFRP5）等抗炎脂肪因子表达下调，均可加速CHD的发生发展。深入了解脂肪因子在冠状动脉粥样硬化中的作用机制，或可为CHD的治疗提供新的思路。

1 促炎脂肪因子在冠状动脉粥样硬化发生发展中的作用机制

1.1 瘦素 瘦素是由167个氨基酸组成的肽能激素，能够分泌自成熟脂肪细胞，是一种促炎脂肪因子。当脂肪细胞分泌大量瘦素时，内皮细胞增殖及新血管生成增加，炎症细胞表达上调，从而促进动脉粥样硬化病变的发生。研究显示，瘦素受体（rs1137101）的A、G等位基因多态性参与CHD的发生［1］。周亮亮等［2］研究发现，在CHD患者中，瘦素的mRNA表达量及蛋白水平均显著高于非CHD者，且冠状动脉狭窄数与CHD患者血浆瘦素水平升高程度呈正相关。因此有学者认为，高瘦素水平能够独立于肥胖及其他危险因素，单独预测CHD患者主要不良心脏事件的发生［3］。而PUCHALOWICZ等［4］认为血浆瘦素不是任何超声心动图参数的独立标志物，因此不能作为监测CHD患者心脏重构和功能的指标。

对瘦素的研究成果也应用于临床上心力衰竭的治疗。有研究认为，当血浆脂联素水平降低、瘦素水平升高时，周围血管和心肌中容易出现EAT沉积，这可能是导致射血分数保留性心力衰竭相关心室功能障碍和冠状动脉钙化发生的原因［5］。钠—葡萄糖协同转运蛋白2（SGLT2）抑制剂正是通过降低瘦素水平、上调脂联素水平来减少EAT沉积，最终使射血分数保留性心力衰竭患者获益［6］。在一项纳入8 246例2型糖尿病合并CHD患者的试验中，SGLT2艾格列净可降低无论有无心力衰竭病史以及是否存在左心室射血分数改变的患者首次心力衰竭住院的风险［7］。

1.2 内脂素 内脂素是在内脏脂肪细胞中高表达的一种脂肪因子，主要存在于巨噬细胞，而EAT本身即含有巨噬细胞，能够通过旁分泌的形式分泌内脂素。内脂素可作用于胰岛素受体发挥增强脂肪细胞、心肌细胞对血糖的利用以及抑制肝脏释放肝糖原等类胰岛素的作用，参与冠状动脉粥样硬化、心肌缺血再灌注损伤等心血管疾病的病理生理过程。LU等［8］评估了急性ST段抬高型心肌梗死且行经皮冠状动脉介入治疗的54例患者血浆内脂素水平从急性期到亚急性期的时间依赖性变化，发现血浆内脂素水平与冠状动脉的病变数量、心肌损伤程度及相关指标（包括B型脑钠肽、肌酸激酶同工酶峰值和肌钙蛋白I峰值等）、白细胞总数和中性粒细胞数量密切相关，提示内脂素可能成为急性冠状动脉综合征、动脉粥样硬化及斑块失稳启动的炎症标志物及心肌缺血诱导的肌动反应指示物。

内脂素在细胞外有促动脉粥样硬化作用，但在细胞内却对动脉粥样硬化发挥保护作用［9］。目前对内脂素机制的相关研究认为，内脂素参与心肌缺血再灌注时的心肌保护。在压力超负荷、心肌缺血再灌注等病理条件下，内酯素活性被抑制，心肌细胞烟酰胺腺嘌呤二核苷酸合成不足、ATP浓度降低，进而造成心肌损伤。因此，当给予外源性内脂素后，心、脑等靶器官烟酰胺腺嘌呤二核苷酸的表达增加，能量代谢和氧化还原的生物合成提高，可改善心、脑等靶器官对缺血损伤的耐受性［10］。

1.3 趋化素 趋化素是非活性的18 kDa前体蛋白原，传统观念认为其可以在获得性和先天性免疫系统的激活中发挥作用，是一种兼具免疫和代谢双重作用的新型脂肪因子。趋化素具有调节脂肪细胞分化、刺激巨噬细胞和树突状细胞化学趋向性的作用。通过将巨噬细胞募集到血管中促进血管炎症的形成，从而进一步发展为动脉粥样硬化。一项动物实验显示，趋化蛋白受体23的缺乏能够抑制动脉粥样硬化斑块的形成并减轻炎症反应［11］。研究发现，趋化素在血管平滑肌细胞、泡沫细胞以及冠状动脉周围的脂肪组织中均有表达，且冠状动脉粥样硬化的严重程度与趋化素水平呈正相关［12］。ZHOU等［13］研究认为，趋化素可能是预测急性心肌梗死的可靠指标，也是慢性心力衰竭患者主要不良心脏事件的预后指标，其可为慢性心力衰竭患者的危险分层提供独立信息。另有研究发现，趋化素与颈动脉的斑块、内膜中层厚度以及狭窄没有相关性，但与踝臂指数却呈负相关，因此研究者认为，趋化素是否能作为动脉粥样硬化标志物取决于受影响的动脉区域以及疾病所处的阶段［14］。

1.4 抵抗素 抵抗素是一种由脂肪组织产生的新型脂肪因子，是由108个氨基酸组成的12.5 kDa多肽，多以三聚体或六聚体形式存在于血浆中，并以Toll样受体4（TLR4）或腺苷环化酶相关蛋白1（CAP1）为作用靶点。当抵抗素与TLR4和CAP1结合后，可触发多种细胞内信号转导途径，诱导血管炎症、脂质积聚和斑块易损性。抵抗素通过JAK2/STAT3和JNK/c-Jun通路对促纤维化基因进行转录调控，并最终在心肌纤维化中发挥作用［15］。在稳定型CHD患者中，血清抵抗素水平越高，患者全因死亡率、心衰发生率及心血管事件风险越高［16］。但也有研究表明，血清抵抗素水平与超声心动图参数（包括左心室质量、左心室后壁厚度、室间隔厚度）评估不相关，因此认为抵抗素可能不参与非急性心肌梗死CHD患者的心室重构和心力衰竭的发生［17］。

2 抗炎脂肪因子在冠状动脉粥样硬化发生发展中的作用机制

2.1 网膜素1 网膜素1是一种由313个氨基酸组成的新型脂肪因子，主要由内脏和EAT合成和分泌，分子结构上含有纤维蛋白原样结构域，被认为是一种亲水性蛋白质。网膜素1的表达与糖尿病、肥胖症以及心血管疾病的发生发展密切相关，并可抑制动脉粥样硬化病变。网膜素1可通过与整合素受体αvβ3和αvβ5结合，抑制氧化型低密度脂蛋白诱导的巨噬细胞凋亡和炎症细胞因子表达，这可能是网膜素1抑制动脉粥样硬化病变中坏死灶形成和促炎细胞因子表达的机制。此外，网膜素1还可通过抑制内质网应激和氧化应激，激活AMPK/PPARδ信号通路，增加一氧化氮的产生，对高糖诱导的血管内皮细胞功能障碍具有保护作用［18］。有研究显示，冠状动脉粥样硬化程度以及心肌梗死发病率与血清网膜素1水平呈负相关［19］。但在临床研究中发现，冠状动脉闭塞≥90%的患者中，血浆网膜素1水平不仅会随患者病情严重程度增加而升高，而且与更好的侧支循环或内皮功能独立相关［20］。HAYASHI等［21］在2型糖尿病患者的高心血管风险亚组中发现，血浆网膜素1与血管内皮功能呈正相关。由上可见，网膜素1可通过其抗炎特性抑制动脉粥样硬化，保护血管内皮功能，但其在不同的疾病阶段发挥的作用并不相同，这种差异的具体作用机制仍不明确，期待后续有更多的研究来阐明。

2.2 脂联素 脂联素是一种244个氨基酸组成的30 kDa多肽，由胎盘、心肌细胞、内皮细胞、骨骼细胞和脂肪组织分泌。脂联素是在血清中含量最高的脂肪因子，具有抗胰岛素抵抗、抗炎、抗细胞凋亡和心脏保护作用等多种功能。脂联素可以通过AdipoR1、AdipoR2和T-cadherin三种受体，刺激AMPK和COX-2信号通路及内皮细胞来促进血管和心脏信号转导，从而减轻血管及心肌肥大，减少炎症反应、细胞凋亡及氧化应激，增加血管扩张［22］。同时，脂联素还能够通过钙网蛋白（CRT）介导的抗凋亡和抗氧化途径发挥心脏保护作用，并可通过降低黏附分子表达、减少泡沫细胞生成、促进平滑肌细胞增殖和迁移等方式发挥抗冠状动脉粥样硬化的作用［23］。

GAO等［24］研究发现，CHD患者EAT中脂联素水平明显低于非CHD患者。在低脂联素水平情况下，当血管内皮发生炎症反应时，炎症因子诱导斑块内平滑肌细胞凋亡，进一步使薄纤维帽与点状钙化形成，从而形成易损性斑块［2］。同时，脂联素可使高密度脂蛋白在肝脏中的聚集增多，从而在动脉粥样硬化过程中降低胆固醇，减小斑块的大小，稳定斑块，降低斑块破裂的风险。此外，血浆脂联素浓度与心脏功能障碍以及心脏重塑独立相关，具体表现为与心力衰竭严重程度、冠状动脉疾病症状严重程度、血浆脑钠肽水平以及左心室舒张末期内径/体表面积和左心室舒张末期容积/体表面积呈正相关，而与左心室射血分数和缩短分数呈负相关。因此，脂联素对改善CHD患者心脏重塑和心脏功能障碍具有重要意义［4］。

2.3 CTRPs家族 CTRPs家族目前发现的15种高度保守的分泌蛋白（CTRP1～CTRP15）均是脂联素旁系的同源物，在动态维持代谢平衡、调节心血管功能方面具有不同的作用。CTRP3可通过Akt-HIF1、α-VEGF3信号通路恢复心肌功能，减轻心肌缺血后的病理性重构，减轻心肌肥厚，从而提高心肌梗死后的存活率［25］。CTRP5作为一种促动脉粥样硬化的细胞因子，以剂量依赖的方式抑制脂联素和抵抗素释放，促进低密度脂蛋白的跨细胞和氧化修饰，从而加速动脉粥样硬化发展［26］。临床研究表明，与单支血管病变的CHD患者比较，三支血管病变CHD患者血清CTRP5水平升高更加明显，提示CTRP5可能是CHD的独立危险因素［27］。CTRP6能够通过激活血管紧张素Ⅱ（AngⅡ）的负调节因子PPARγ来减轻AngⅡ诱导的高血压并改善血管内皮功能障碍；并且能够通过激活Akt/PKB信号通路减少细胞凋亡、改善心功能；此外还可通过调控AMPK和Akt靶向激活RhoA/MRTF-A通路，通过抑制肌成纤维细胞分化减轻心肌梗死后的心肌纤维化［28］。CTRP9是与脂联素具有相似结构和功能的脂肪因子，能够通过与脂联素受体1（AdipoR1）和神经型钙黏蛋白结合发挥保护心血管的作用，还可以通过激活PKA/CREB信号通路发挥抑制心肌细胞凋亡的作用，提示CTRP9能够减少缺血再灌注后的心肌细胞凋亡及心肌梗死面积［29］。CTRP15可减轻急性心肌缺血损伤，通过抗纤维化作用减轻压力负荷所致的心脏重构。ZHANG等［27］研究发现，CHD患者血清CTRP15显著低于非CHD组，CTRP15是单支血管病变的独立危险因素，可作为诊断CHD的临床生物标志物。

2.4 SFRP5 SFRP5是一种由脂肪细胞分泌的抗炎脂肪因子，在白色脂肪组织中高表达。动物模型研究结果显示，SFRP5是心脏保护脂肪因子的一种，其可通过Wnt5A/JNK信号通路减轻心脏炎症，从而进一步减轻心肌缺血再灌注损伤。一项近期研究发现，SFRP5能够通过抑制Wnt5A/JNK信号通路以及上调内皮细胞一氧化氮的产生对Wnt5A诱导的内皮功能障碍发挥修复作用，提示SFRP5可能对代谢功能障碍条件下的动脉粥样硬化起保护作用［30］。线粒体作为细胞新陈代谢和存活的关键媒介参与心肌梗死后的过程，而SFRP5可以通过SIRT1/LKB1/AMPK信号通路恢复被破坏的线粒体功能，延缓心肌梗死后心力衰竭的进展［31］。DU等［32］研究发现，血清SFRP5水平在急性ST段抬高型心肌梗死早期显著升高，且随着心肌梗死时间的推移而降低，提示高血清SFRP5水平不仅可减轻心肌梗死后心肌缺血再灌注损伤，也有利于初次经皮冠状动脉介入治疗后早期（3个月内）心功能的改善。由上可见，SFRP5可能是治疗急性ST段抬高型心肌梗死的一个新靶点。然而，到目前为止，关于SFRP5与CHD关系的研究仍然很少，SFRP5/Wnt5A轴在心肌缺血再灌注损伤中的具体机制尚不清楚，还需要更多的临床和基础研究来加以探索。

综上所述，随着基础与临床研究的不断深入，脂肪因子在冠状动脉粥样硬化及其相关疾病中的作用引起人们关注，纠正瘦素、内脂素、趋化素等促炎脂肪因子及网膜素1、脂联素、CTRPs等抗炎脂肪因子的失衡可能成为CHD治疗的新靶点及未来研究的新方向。希望未来能有更多关于脂肪因子的研究，进一步明确脂肪因子的作用机制并发现更多的脂肪因子，为CHD的治疗开辟新思路。