十二指肠睾丸精原细胞瘤转移瘤的诊断与治疗（附1例报告）

孙丽霞，廖悦华，梁津杰，王智辉

1 江门市中心医院病理科，广东江门 529030；2 江门市中心医院肿瘤科

睾丸精原细胞瘤是起源于睾丸生殖细胞的恶性肿瘤，占睾丸恶性肿瘤的90%～95%，临床症状主要表现为睾丸肿大及有沉重感或疼痛［1］。有1%～3%的睾丸精原细胞瘤患者首发症状为肿瘤转移，其中最常见的为腹膜后转移，转移至胃肠道的病例不足1%［2］。我们通过检索1970年—2022年PubMed和万方数据库，发现仅国外报告9例十二指肠睾丸精原细胞瘤转移瘤病例，国内尚未见报道。本研究回顾性分析我院收治的1例十二指肠睾丸精原细胞瘤转移瘤患者病例资料，同时复习相关文献，探讨本病的诊断方法、临床治疗及预后情况，旨在提高临床对这一罕见疾病的认识。

1 临床资料

患者男，28岁，无诱因出现上腹隐痛，以剑突下、脐周为主，阵发性发作，间有排黑便1～2次、成形、量少，伴有呕吐，呕吐物为非咖啡色样胃内容物，时有反酸、嗳气，伴腹胀、食欲减退。于2月前至外院门诊就诊，胃镜提示反流性食管炎，予药物治疗后症状稍减轻，但仍反复发作。于我院就诊2周前再次出现黑便，2～3次/天，颜色较前加深，无黏液脓血，伴头晕乏力，间有腰背部疼痛，遂来我院急诊就诊。急查血常规示血红蛋白浓度55 g/L，予禁食、输血、抑酸护胃、补液等对症治疗，症状稍减轻，经消化科医生会诊后，拟“消化道出血”收入院。入院后行电子胃十二指肠镜检查，示十二指肠乳头下方可见一侧壁生长肿物，中央凹陷溃疡，并可见污秽苔及自发性出血（OSID码图1），予钳取数块组织送检。获得黏膜活检组织5粒，直径0.1～0.2 cm，质软。光镜观察组织局部表面可见小肠绒毛，局部黏膜上皮缺失糜烂并伴溃疡形成，黏膜固有层腺体分布不均，表面黏膜腺上皮及固有层腺体细胞未见异型，黏膜固有层腺体间可见弥漫片状分布的肿瘤细胞（OSID码图2）。大部分细胞黏附性差、排列离散，少许略呈巢状分布，细胞中等大小、胞质少—中等、嗜酸性，核圆形、核膜稍厚，可见核仁，核分裂象可见（OSID码图3）。部分细胞挤压变形，肿瘤细胞与表面黏膜上皮或固有层黏膜腺体未见过渡现象，背景散在较多淋巴细胞、浆细胞及中性粒细胞浸润，另见游离肿瘤性坏死组织，坏死组织内见少许残存退变肿瘤细胞。免疫组化（En Vision二步法）结果显示，肿瘤细胞PLAP（OSID码图4）及OCT3/4（OSID码图5）均呈弥漫强阳性，CD117（OSID码图6）弱阳性，CK弱阳性，LCA、EMA、CK7、Villin、CEA、CD56、CgA、AFP、HCG、CD30均阴性。

结合组织学形态及免疫组化结果，诊断为十二指肠转移性精原细胞瘤。患者随后转入泌尿外科，查肿瘤标志物甲胎蛋白（AFP）、癌胚抗原（CEA）、糖链抗原CA199均未见异常，人绒毛膜促性腺激素（β-HCG）38.3 IU/L（正常值0～5.0 IU/L），乳酸脱氢酶（LDH）5 246 U/L（正常值120～250 U/L）。行彩色超声检查发现右侧阴囊内未见正常睾丸回声，内见一巨大实性低回声团块，边界欠清，回声欠均匀。进一步行盆腔及上腹部SCT平扫+增强示右侧阴囊内见巨大肿块伴周围皮肤增厚，肿物大小约10.3 cm×10.3 cm×10.4 cm，密度不均，增强扫描见轻度不均匀强化；右侧腹股沟区—腹膜后见多发肿块影，密度、强化程度均同阴囊内肿块，十二指肠水平段、右侧肾门、右侧输尿管、右侧腰大肌与肿块边界不清。经泌尿外科医师综合评估后，行右侧睾丸根治性切除+右侧腹股沟淋巴结清扫术，术后病理证实为睾丸经典型精原细胞瘤，因患者全身多处转移，已为肿瘤晚期，于肿瘤内科以博来霉素+顺铂+依托泊苷（BEP）方案辅助化疗。患者行BEP方案辅助化疗3周期后，由于经济困难，未能完成全程化疗，出院时患者血清β-HCG恢复正常（＜2 IU/L），LDH降至297 U/L。

2 讨论

根据2015年中国国家癌症登记中心的数据，2011年男性睾丸恶性肿瘤总发病率为0.46/10万，占男性全部恶性肿瘤的1%～2%，占泌尿生殖系统恶性肿瘤的3%～9%［3］。睾丸生殖细胞肿瘤是成年男性最常见的恶性肿瘤，发病年龄15～45岁，可分为精原细胞瘤和非精原细胞瘤，后者包括胚胎性癌、畸胎瘤、卵黄囊瘤和绒毛膜癌等，其中精原细胞瘤占睾丸恶性肿瘤的90%～95%。

精原细胞瘤早期通常局限于睾丸内，单侧发病居多，临床症状主要表现为睾丸肿大及有沉重感或疼痛，约1%～3%的患者首发症状为肿瘤转移。精原细胞瘤胃肠道转移罕见，发生率低于1%，其最常见的症状是腹痛、恶心、呕吐和缺铁性贫血。我们通过PubMed仅检索到9例睾丸精原细胞瘤转移至十二指肠的病例，患者年龄30～64岁，平均年龄39.5岁，其中1例单纯表现为腹痛症状［4］；5例出现缺铁性贫血［2，5-8］；1例因肿瘤出血导致血流动力学恶化，需要紧急手术止血［9］；1例出现十二指肠穿孔致急腹症［10］；另有1例文献未详细记录患者症状。本例患者28岁，是目前报道中最为年轻的患者，该患者临床主要表现为反复阵发性上腹隐痛伴呕吐，间有排黑便，伴头晕乏力等贫血症状，与文献报道相似。

精原细胞瘤的确切病因尚不清楚，隐睾被认为是导致睾丸肿瘤最主要的危险因素，其他危险因素包括种族、遗传、化学致癌物质、染色体异常、睾丸发育不全综合征、睾丸微石症等。赵俞乔等［11］认为，基因的改变也与睾丸肿瘤的发生密切相关。研究表明，基因检测有助于睾丸肿瘤的诊断［12］，但因本单位实验室条件有限，未进一步做相关的基因检查。精原细胞瘤的转移性扩散主要通过淋巴引流途径转移到腹膜后淋巴结，其中84%～94%发生在主动脉旁淋巴结［13］，后转移到纵隔和锁骨上淋巴结，晚期可血道扩散，累及肝、肺、骨等器官。睾丸精原细胞瘤累及胃肠道通常有三种模式，一种为腹膜后淋巴结的直接浸润，其中回肠、空肠的转移比胃、结肠、十二指肠的转移更为常见［14］，最罕见的侵犯部位是十二指肠［15］；另外两种为较少的腹膜播种和直接血行转移扩散［14，16］。本例患者SCT增强扫描显示右侧腹股沟区—腹膜后多发肿块影，由此我们推测可能为第一种浸润模式，肿瘤侵犯腹膜后淋巴结，然后累及邻近的十二指肠，形成转移病灶。

睾丸精原细胞瘤根据组织病理学特征可分为以下两类：①经典型精原细胞瘤（80%～90%）：肿瘤细胞大小、形态单一，细胞胞界清楚，胞质因富含糖原而透明，核大而规则，有1个或多个核仁，被含淋巴细胞的纤维血管间隔；免疫组化检查CD117、PLAP及OCT3/4均阳性。②精母细胞型精原细胞瘤（10%～20%）：多发生于老年男性，瘤细胞大小不等，间质少或水肿明显；免疫组化检查可见VASA弥漫阳性，PLAP少数阳性。本例患者为经典型精原细胞瘤，但核分裂象明显增多，平均每高倍视野大于3个，间质淋巴细胞稀少，以往曾称为间变型或不典型精原细胞瘤，因无临床意义，世界卫生组织并未将此型单独列出，但也有研究指出，具备上述特征的肿瘤转移发生率高，临床分期晚。

黏膜活检标本诊断转移性肿瘤相当困难，需与原发或其他转移性疾病相鉴别。①腺癌：腺癌是胃肠道黏膜最常见的病变，高—中分化腺癌容易诊断，低分化时诊断难度较大，肿瘤细胞常常弥漫片状分布，黏附性较强，仔细观察有时可见肿瘤细胞与固有层黏膜腺体过渡现象，免疫组化表达CK、CEA，而不表达CD117、PLAP及OCT3/4。②弥漫性大B细胞淋巴瘤：肿瘤细胞弥漫片状分布，细胞中等偏大，胞浆嗜双色性或嗜伊红性，核圆形或卵圆形，部分呈泡状核，染色质细，有2～4个贴近核膜的小核仁，免疫组化表达LCA及CD20、CD79a等B细胞标记。③恶性黑色素瘤：肿瘤细胞形态多样、大小不一，瘤细胞具有明显的异型性，核大，核仁明显，免疫组化表达S100、MelanA及HMB45。

睾丸肿瘤的病理类型与预后有关，肿瘤扩散的程度和转移的范围影响预后，故临床医生不仅要了解肿瘤的病理类型，而且要根据病变范围的不同来制订相应的治疗方案。1997年国际生殖细胞肿瘤协作组制定了睾丸肿瘤预后评估标准，将精原细胞瘤分为预后良好和预后中等两组。任何部位的原发病灶，无肺外脏器转移，AFP正常，HCG和LDH不限归为预后良好；任何部位的原发病灶，有肺外脏器转移，AFP正常，HCG和LDH不限归为预后中等。近年来，TREVINO等［17］提出肿瘤直径大和血管侵犯也是提示患者分期较高的独立危险因素，认为肿瘤直径＞4 cm时转移风险增加。

实验室检查同样对诊断、分期和预后有着重要作用，常用的血清肿瘤标志物主要包括AFP、β-HCG和LDH。约有51%的睾丸肿瘤患者血清肿瘤标志物高于正常水平［18］。精原细胞瘤中AFP水平一般是正常的，血清β-HCG可轻度升高，LDH作为糖代谢重要酶类，在肿瘤患者血清中早期升高，KIER等［19］发表的一项关于睾丸肿瘤患者预后研究显示，LDH异常高值者5年总生存率低于指标正常组，提出LDH＞1.5倍高值上限可作为一项新的睾丸肿瘤不良预后指标。一项前瞻性研究纳入616例睾丸生殖细胞肿瘤患者和258例男性对照者，通过检测血清miR-371a-3p水平确认其诊断的准确性，发现miR-371a-3p诊断精原细胞瘤的敏感度为89.8%，特异度为96.1%，提示miR-371a-3p或可成为睾丸生殖细胞肿瘤新的血清生物标志物［20］。

精原细胞瘤对化疗和放疗敏感，绝大多数睾丸精原细胞瘤患者是可以治愈的，其5年生存率超过97.6%［21］。本例患者肿瘤最大径10.4 cm，伴有肺外脏器十二指肠转移，术前LDH明显增高，应归属于预后中等，且术后复发率高。有文献报道指出，即使在肿瘤播散的情况下，化疗对单纯精原细胞瘤的成功率仍为90%；然而，伴有胃肠道转移者对化疗的反应较弱，因此在发生胃肠道转移的情况下应考虑早期手术治疗［22］。我们报道的这例年轻患者确诊后经泌尿外科医师综合评估，第一时间进行了右侧睾丸根治性切除+右侧腹股沟淋巴结清扫术。对于晚期患者来说，化疗作为首选方案几乎没有争议。对于无肺外器官转移者，可行3个周期的BEP方案化疗或4个周期的EP方案化疗。对于有肺外器官转移者，无论其血清肿瘤标志物水平如何，其标准治疗方式为4个周期的BEP方案化疗。遗憾的是该例患者转肿瘤内科行BEP方案辅助化疗3个周期后，由于经济困难，未能完成全程化疗，此时患者血清β-HCG恢复正常（＜2 IU/L），LDH降至297 U/L，在一定程度上提示化疗效果相对较好。

综上所述，睾丸精原细胞瘤的发病率相对较低，但具有很高的治愈率，其可通过转移至腹膜后淋巴结进而侵犯解剖学位置附近的十二指肠，引起黏膜溃疡及出血，并以反复消化道出血、贫血为首发症状，临床上很容易被误诊或漏诊，从而延误患者治疗。因此，在治疗上消化道出血伴有十二指肠溃疡型肿物的男性患者时，临床医生应注意检查患者是否存在睾丸肿瘤，以期达到及时且精准的治疗。