静脉铁剂在骨科围手术期缺铁性贫血中的应用进展

杜泽，周宗科

当机体血液血红蛋白（hemoglobin,Hb）浓度低于正常值时即可定义为贫血。正常血液Hb浓度与年龄、性别等因素相关。我国主要根据世界卫生组织（World Health Organization,WHO）（男性Hb＜130 g/L，女性Hb＜120 g/L）及我国指南（男性Hb＜120 g/L，女性Hb＜110 g/L）的标准确诊贫血[1-2]。外科手术中，患者常出现围手术期贫血的表现，非心脏手术中约有30%的患者存在围手术期贫血[3]。接受骨科手术的患者术前常合并有慢性血液丢失疾病、营养障碍、肿瘤、全身性炎性疾病、慢性创伤等多种病症，本就容易出现甚至处于贫血状态。骨科手术耗时较长，需要较广泛的切口以充分暴露手术部位，对患者的创伤较大，容易造成较多的术中血液丢失。若患者术前贫血未纠正，骨科手术中的血液丢失会增加患者术后贫血风险及程度[4]。无论是术前和术后贫血都会对患者的预后产生不良影响[5-9]。缺铁性贫血（iron deficiency anemia,IDA）是最主要的围手术期贫血类型[4,10]。当患者血液指标符合小细胞低色素贫血，即需要警惕该患者是否为IDA，当该患者存在以下3 项中的其中1 项即为IDA[11]：①转铁蛋白饱和度（transferrin saturation,TSAT）不足20%；②网织红细胞血红蛋白含量（reticulocyte hemoglobin content,CHr）不足30%；③血清铁蛋白（serum ferritin,SF）不足100 μg/L。我国指南根据IDA 患者的SF 含量将IDA 分为功能性缺铁（SF＞30 μg/L）及绝对性缺铁（SF≤30 μg/L）[12]。铁剂的使用可以从根本上纠正IDA[4]。本文总结了国内外指南和共识对围手术期IDA 的管理建议，并评估静脉铁剂在骨科围手术期IDA 应用中的安全性、效果及经济价值，旨在为临床工作中合理选择铁剂提供借鉴和参考。

1 骨科围手术期IDA的概况及危害

骨科手术患者易合并围手术期贫血，且我国骨科围手术期贫血发生率高于国外[4]。骨科围手术期贫血主要分为术前贫血及术后贫血。在我国行全关节术（total joint replacement,TJR）的患者中，全膝关节置换术（total knee arthroplasty,TKA）和全髋关节置换术（total hip arthroplasty,THA）患者的术前贫血发生率为25%～32%[4]，国外研究显示行TKA 和THA 的患者术前贫血发生率分别为32%和24%[13]，而在创伤骨科手术中的发生率为42%～45%[14-16]。针对术后贫血，80%以上行髋、膝关节手术的患者会发生术后贫血[14]。同时，骨科术前贫血对术后贫血有一定影响，术前没有贫血的患者，择期手术后有83.8%发生术后贫血；存在术前贫血的患者，有97.7%会发生术后贫血[17]。

在骨科围手术期贫血患者中，IDA仍是最常见的类型[4,10]。一项纳入1286 例骨科择期手术患者的研究发现，术前Hb＜130 g/L 的患者中有一半以上存在绝对性缺铁[13]。同时，手术相关炎症反应及失血会破坏机体铁稳态，进而导致Hb 水平下降并增加术后贫血的风险。研究表明，术中促炎因子白细胞介素-6（interleukin 6,IL-6）可上调肠上皮及巨噬细胞铁调素（hepcidin）表达，抑制膜铁转运蛋白（ferroportin）活性，细胞内铁无法正常出胞，进而导致血清铁下降，增加术后IDA的发生风险[18]。

围手术期贫血会对骨科手术的治疗效果产生明显的负面影响，如增加输血率、术后感染风险、死亡率、住院时长，并影响术后功能及术后生活质量等[12]。研究显示，无论是患者本身合并贫血还是手术引发的贫血，患者住院时间均较无贫血的患者明显延长[5-6,14]。研究表明术前贫血（Hb＜130 g/L）患者的输血率显著高于无术前贫血的患者（34.5%vs.5.6%）[9]。IDA 被认为是TKA 术后各种不良事件的独立危险因素，可增加TKA 术后贫血发生率、血液制品使用率及住院时间，对患者造成极大的身体、心理及经济负担[19]。Rasouli等[7]开展的一项单中心研究显示，THA和TKA 术前Hb 水平为120～130 g/L 的患者手术部位感染发生率（0.84%）远低于术前Hb≤100 g/L 的患者（4.23%）。Carson 等[8]的研究表明，当Hb≤80 g/L 时，患者血液Hb 浓度每降低10 g/L，术后死亡风险增高250%。此外，贫血是骨科术后肢体功能恢复程度的独立危险因素[6]，骨科手术后患者血液Hb 浓度越高越有助于患者的功能康复[20]，且术后患者血液Hb 浓度与其术后2个月的生活质量呈正相关[21]。

2 围手术期IDA管理的指南和共识推荐

我国《患者血液管理——术前贫血诊疗专家共识》指出，应从手术确定当即进行贫血筛查，明确病因，并根据程度、病因、术式等因素确定治疗方案[22]。《中国骨科手术围手术期贫血诊疗指南》建议，术前贫血的治疗：首先，应明确病因治疗；其次，予以营养支持，均衡膳食；第三，适当补充铁剂；第四，可联合或单独使用红细胞生成素（erythropoietin,EPO）治疗。因术中、术后失血导致的术后贫血者也应在营养支持基础上使用铁剂联合EPO 治疗，紧急情况下也可进行异体输血[4]。国际促进患者血液管理、凝血与止血网络（Network for Advancement of Transfusion Alternative,NATA）指南建议，应尽可能在计划手术前28 d测定Hb[23]。按照WHO标准，择期手术前患者的目标Hb应在正常范围内[1]。

IDA为围手术期贫血最主要的贫血形式，一旦确诊为IDA，国内外指南均提倡使用口服铁剂和静脉铁剂进行纠正。一般轻度IDA 和心肺功能代偿良好的患者可选择口服铁剂。口服铁剂2 周后，患者Hb 开始升高，1～2个月后可恢复正常，之后维持治疗至少2个月[4]。若出现以下情况可使用静脉铁剂替代[4]：①仅口服铁剂纠正贫血的IDA 患者；②中重度贫血或严重缺铁者；③口服铁剂胃肠吸收障碍或不耐受者；④术前需快速改善贫血者。国际专家共识建议无静脉补铁禁忌的患者应早期大剂量静脉补铁以保证充足的铁储备[24]。IDA补铁剂量公式为：体重（kg）×（需达到的Hb-实际Hb）（g/L）×0.24+体内储备铁量（mg）[25]。

3 静脉铁剂在骨科围手术期IDA 中的应用价值

3.1 静脉铁剂的分类及特点

静脉铁剂已经成为患者血液管理的重要组成部分，可快速持久地维持围手术期IDA 患者的Hb 水平[26]。静脉铁剂主要包括临床常用的蔗糖铁（iron sucrose）、低分子量右旋糖酐铁（low molecular weight iron dextran）和葡萄糖酸铁钠（iron gluconate），以及新型的纳米氧化铁（ferumoxytol）、异麦芽糖酐铁（iron isomaltoside）及羧基麦芽糖铁（ferric carboxymaltose）等[27]。

蔗糖铁是目前最主流的静脉铁剂，其多糖外壳为蔗糖，半衰期6 h，含铁量20 mg/dl，静脉注射后SF含量在24 h 达到高峰，临床上单次使用最大剂量不超过200 mg[11]。低分子量右旋糖酐铁半衰期为20 h，含铁量为50 mg/dl，静脉注射后SF 含量在7～9 d 达到高峰，临床上单次使用最大剂量为20 mg/kg[11]。葡萄糖酸铁钠半衰期为1 h，含铁量为12.5 mg/dl，静脉注射后SF 含量在24 h 达到高峰，临床上单次使用最大剂量为125 mg[11]。羧基麦芽糖铁半衰期为16 h，含铁量50 mg/dl，静脉注射后SF 含量在24 d 达到高峰，临床上单次使用最大剂量为750 mg 或15 mg/kg[11,28]。异麦芽糖酐铁半衰期为20 h，含铁量100 mg/dl，临床上单次使用最大剂量为20 mg/kg[11,29]。纳米氧化铁半衰期为15 h，含铁量为30 mg/dl，静脉注射后SF 含量在25～28 d 达到高峰，临床上单次使用最大剂量为510 mg[11]。羧基麦芽糖铁、异麦芽糖酐铁及纳米氧化铁属于新型静脉注射铁制剂，采用氢氧化铁和碳水化合物组成的复合纳米颗粒结构，使得铁与碳水化合物结合更紧密，进入体内后产生的不稳定铁更少，极大降低由于游离铁导致的不良反应，进而允许在更短时间内给予更大剂量[29-30]，具有更快、更持久的血液学反应和可接受的安全特性优势，可以短时间（15～60 min）输注大剂量铁（≥1000 mg）[26]。

3.2 静脉铁剂临床应用的有效性

与口服铁剂相比，静脉铁剂可更有效地提高术后Hb水平。一项对比术后静脉补铁与口服补铁的系统回顾显示，对于术前缺铁或术后Hb小于100 g/L的患者，静脉补铁组患者术后Hb 水平升高更多[31]。另一项研究表明，在接受骨科、结肠、胃等择期手术的患者中，与对照组（安慰剂、口服铁、标准治疗）相比，羧基麦芽糖铁治疗后Hb 浓度、SF 和/或TSAT 的改善更明显[32]。同时，静脉铁剂可显著减少术后感染率、输血率及住院时间。研究表明，骨科手术患者围手术期应用静脉铁剂治疗可显著减少患者的输血率［相对危险度（risk ratio,RR）=0.69，95%置信区间（95% confidence interval,95%CI）：0.57～0.84，P=0.0002］及围手术期的输注红细胞单位［平均差异（mean difference,MD）=-0.34，95%CI：-0.53～-0.14，P=0.0007］，并缩短住院时间（MD=-1.60，95%CI：-2.52～-0.68，P=0.0006），及降低术后感染率（RR=0.67，95%CI：0.49～-0.91，P=0.01）[33]。除此之外，静脉铁剂与EPO 联用可显著减少非心脏手术患者的输血量，并有效提高患者Hb 浓度[34]。Lin 等[35]研究表明，术前静脉铁剂联合EPO 治疗，可显著减少骨科、妇科等手术患者的输血需求。对于短期内需行手术治疗的患者，静脉铁剂联合EPO 治疗可以更有效地纠正术前贫血状态[4]。

3.3 静脉铁剂临床应用的安全性

静脉铁剂具有吸收率高、起效快、无胃肠道刺激等优点，但可能造成过敏等不良反应。目前学者认为静脉铁剂不良反应主要与以下两方面有关：一是对一些制剂的使用经验不足，例如高分子量右旋糖酐铁的使用，该药现已不再使用；二是处理静脉铁剂不必要的非过敏性输注反应，如苯海拉明治疗等，导致更严重的药物并发症[25]。Ehlken 等[36]回顾总结了欧洲国家2014—2017 年静脉使用羧基麦芽糖铁及异麦芽糖酐铁发生超敏反应（hypersensitivity reaction,HSR）的情况，发现静脉使用羧基麦芽糖铁或异麦芽糖酐铁的患者中每10 万人限定每日剂量（100 mg 铁等效剂量）分别有0.3～0.5 人和2.4～5.0 人发生严重HSR。另一项研究显示，羧基麦芽糖铁治疗后HSR的风险相比异麦芽糖酐铁降低了75%（RR=0.248，95%CI：0.145～0.426，P＜0.0001），Ⅱ级HSR的风险降低88%（RR=0.123，95%CI：0.051～0.294）[37]。使用静脉铁剂可能的并发症如感染、冠心病、脑卒中、心力衰竭等发生率均较低[38-39]。综上所述，静脉铁剂在治疗围手术期IDA的治疗中具有很好的安全性。

3.4 静脉铁剂的药物经济学评价

为了纠正贫血或补足贮存铁，传统静脉铁剂常需要多次注射，而新型静脉铁剂允许单次输注更大剂量的铁（1000 mg，甚至更多，不超过20 mg/kg），减少了患者的输注次数，进而降低因多次输注造成的医疗成本，减轻患者负担[38,40-41]。Moltó 等[42]回顾性分析2007—2012 年接受THA 和TKA 的IDA 患者，86例患者分为蔗糖铁组（25 例）和羧基麦芽糖铁组（61例）。羧基麦芽糖铁组接受的铁总剂量更大（865 mgvs.688 mg，P=0.011），疗 程更短（1.3 dvs.3.4 d，P=0.001）。28%的蔗糖铁组患者使用了额外剂量的EPO 以达到目标Hb 水平，而羧基麦芽糖铁组中则为17%，不良反应少，且严重程度更轻[42]。由于需要的治疗疗程和EPO 额外剂量更少，因此新一代铁剂羧基麦芽糖铁可以显著节省成本，减少资源利用，为患者和医院带来时间效益。

4 总结

IDA 是骨科围手术期常见的合并症。静脉铁剂治疗可显著减少骨科围手术期输血率，缩短住院时间，降低术后感染率及死亡率。静脉铁剂已经成为患者血液管理的重要组成部分。以羧基麦芽糖铁为代表的新型静脉铁剂，采用氢氧化铁和碳水化合物组成的复合纳米颗粒结构，铁核心与外壳结合更紧密，进入体内后的不稳定铁更少，一方面减少了不良反应的发生率，另一方面可以单次输注大剂量的铁，快速升高Hb的同时减少输注次数，节省医疗成本，为IDA患者的治疗提供更有效、更安全的选择。

【利益冲突】所有作者均声明不存在利益冲突