基于VOSviewer和CiteSpace对去势抵抗性前列腺癌研究热点和趋势的可视化分析

卜 珂， 古力曼·木黑亚提， 陶 宁

(新疆医科大学公共卫生学院， 乌鲁木齐 830017)

2020年全球癌症统计数据显示[1]，前列腺癌已成为男性第二大最常见癌症，同时位于男性癌症死因的第五顺位。中国的前列腺癌患病率伴随人口老龄化趋势的发展而逐年上升，2020年其发病率和死亡率分别为8.16%和13.61%[2-3]，雄激素剥夺疗法是前列腺癌患者常采用的治疗手段之一[4]，但经过雄激素剥夺治疗的一部分患者中会产生药物抗性，继而转变为具有侵袭性的去势抵抗性前列腺癌(Castration-resistant prostate cancer,CRPC)[5]，它是以雄激素维持去势水平，但病情仍在进展和转移为典型特点的一种疾病[6]，目前并没有精准有效的治疗策略，所以患者整体预后较差[7]，中位生存期仅为24～30个月，是前列腺癌患者死亡的主要原因之一，由此产生的疾病负担和经济压力严重影响社会进步和人们的生活质量。自2011年开始，CRPC慢慢成为临床研究的焦点，相关领域发文量迅速攀升，为了全方面掌握该领域的发展现状、把握时下研究热点、探寻研究前沿，本文通过文献计量学的方法对该领域发表文献进行分析并构建可视化知识图谱。文献计量学是能够对大量文献进行定量分析的一种方法，已广泛应用于医学领域，在斯高帕斯(scopus)索引出的17 500篇文献计量学论文中，大约超过30%的文章都来自医学领域[8]。知识图谱[9]是通过实体的多关系网络图表示知识脉络的一门方法和技术，它能够把复杂的知识转换为让人更加容易理解的图谱。

本文选择VOSviewer和CiteSpace进行文献计量学分析，两款软件结合使用可以最大程度的发挥各自的优势[10-11]，直观明了的呈现CRPC研究领域的发展现状和研究热点及前沿。VOSviewer可以直接得到每个国家、作者、机构的发文数量以及被引频次，适用于文献发文空间和影响力分析；CiteSpace在于其突现功能预测未来研究趋势。本次采用VOSviewer对发文国家、发文作者以及发文机构进行展示，采用CiteSpace软件对文献进行共被引和关键词分析，通过绘制知识图谱可以发现该研究领域的高质量文献，全面展示该领域的研究热点和研究前沿。

1 资料与方法

1.1 文献来源及检索策略本研究文献来源于Web of Science数据库中的核心合集，在全部引文索引中检索，以TS=(“Castration Resistant Prostate Cancer”) OR TS=“CRPC”为检索式进行高级检索，检索时段为2011年至2021年。文献类型选择Article和Review，语种限制为英文对检索结果进行精炼。共检索到5 342篇文献，经过对文献题目、摘要以及全文的浏览，去除不符合研究主题的文献，最终得到5 104篇文献。文献纳入标准：CRPC研究领域的相关文献，如与CRPC相关的临床研究、分子机制研究以及与其相关的药理作用研究文献等，文献类型包括论文和综述。文献排除标准：会议论文、标准、专利、成果等；文章的题目、摘要以及内容与CRPC领域无关者；无法获取完整题录信息者。

1.2 研究方法将Web of Science核心合集数据库中选中的文献导出，以全纪录与引用的参考文献格式，重命名为“download_**”的文本文件，运行VOSviewer1.6.18软件，进行发文国家、核心作者和发文机构分析。将文本文件再导入CiteSpace5.8.R3软件，时间设置为2011-2021年，以1年为切片分析，g-index为25，节点类型选择文献共被引，修剪算法勾选pathfinder、pruing sliced networks和pruing the merged network进行文献共被引分析；其他设置同上，节点类型再次选择关键词，进行关键词的共现分析、聚类分析、突现分析展示，关键词聚类采用LLR算法。

共现和聚类图中用节点和标签大小表示权重，通过中介中心性表示术语之间的联系程度和中介能力[12]。节点直径与该词出现频次成正比，连线表示节点信息之间有关联，连线越多则关系越紧密；中心性越高，代表其在该图谱中连接其他节点的能力较强。聚类图谱中标签的序号越小表示其包含的关键词越丰富。

2 结果

2.1 文献发文趋势及空间分析本研究共纳入5 104篇文献，这些文献来源囊括了89个国家，由来自512个机构的25 409位作者撰写而成，发表在782个期刊上，共引用了82 946篇参考文献。

2.1.1 发文趋势 以发文年份为横坐标、年度发文量为纵坐标绘制2011—2021年期间CRPC研究领域年发文量趋势图，如图1所示。对发文量进行线性拟合，得到回归方程：y=54.473x+137.16，R2= 0.966 7，说明拟合效果较好，因此CRPC研究领域发文量在未来很大程度仍会呈现较快增长模式。

图1 年发文量趋势图(2011-2021)

2.1.2 发文国家分析 如图2所示，本研究纳入的文献中共有89个国家包括在内，其中15个国家发文量超过100篇，发文最多的前五个国家分别是美国(发文量2 372篇)、中国(发文量876篇)、日本(发文量547篇)、加拿大(发文量544篇)和德国(发文量437篇)。

图2 发表相关文献国家/地区合作网络图

2.1.3 发文作者分析 本次纳入的文献中共包含25 409位作者，根据普赖斯[13]定律M=0.749 (Nmax为发文最高产作者的发文数量)，经计算，发表文章数量在7以上的作者即可定义为核心作者，共有838位核心作者构成19个聚类，如图3所示。发表相关文献的前5位核心作者见表1。

表1 发表相关文献的前5位核心作者

图3 发表相关文献的核心作者图

2.1.4 发文机构分析 本研究共纳入512个发文机构，华盛顿大学、斯隆·凯特琳癌症中心和加州大学旧金山分校是排名前三的发文机构，如图4所示。相关机构的发文数量见表2。

图4 发表相关文献的发文机构合作图谱

表2 发表相关文献的前5位发文机构分布

2.1.5 文献共被引分析 文献共被引分析是指两篇文献被另一篇文献(之后发表的)共同被引用时产生的文献之间的关系，它可以发现该领域高质量文献。表3是相关文献被引频次中排名前5位的作品，Scher在2012年发表在NEW ENGL J MED上篇名为“Increased Survival with Enzalutamide in Prostate Cancer after Chemotherapy”的文章的被引频次最高，其主要研究内容为雄激素对恩杂鲁胺治疗去势抵抗性前列腺癌患者生存期的影响。

表3 发表相关文献被引频次排名前5的文献

2.2 热点分析

2.2.1 关键词共现分析 将纳入文献通过CiteSpace软件进行关键词共现展示，共得到关键词676个，其中共有216个关键词频次≥20次，如图5所示。排除无实际意义的词后，频次前50的高频关键词如表4所示。

2.2.2 关键词聚类分析 在关键词共现的基础上进行聚类展示，共得到19个聚类结果，聚类效果显著，如图6所示。前5个聚类标签分别是：#0Mitoxantrone(米托蒽醌)、#1Antitumor activity(抗肿瘤活性)、#2PSMA(前列腺特异性膜抗原)、#3Mechanism(机制)、#4Induction(诱导)，见表5。

图5 相关文献的关键词共现图谱

表4 去势抵抗性前列腺癌相关文献高频关键词

表5 相关文献的前10位关键词聚类标签

2.2.3 关键词突现分析 突现图谱可以展示这一研究领域的研究热点，预测研究前沿。对CRPC相关文献进行突现分析，共得到25个有意义的突现词，结果如图7所示。

图6 去势抵抗性前列腺癌关键词聚类图谱

图7 相关文献的关键词突现图

3 讨论

3.1 去势抵抗性前列腺癌发文情况分析CRPC研究领域近十年年发文量增长速度较快且涨幅较大，预估未来发文量将保持稳定增长趋势。美国、中国和日本是该研究领域的高影响力国家。本研究中核心作者共组成19个聚类且内部连线丰富，说明在CRPC研究领域已形成较稳定的合作团体。被引频次最高的前5篇文章研究层次为临床治疗，内容是去势抵抗性前列腺癌的临床治疗药物研究。

3.2 去势抵抗性前列腺癌热点和趋势分析目前临床上多采用雄激素剥夺疗法治疗前列腺癌，对非转移性CRPC还可联合使用雄激素受体抑制剂；转移性CRPC的治疗方法有抗雄激素治疗、前列腺特异性膜抗原(Prostate specific membrane antigen,PSMA)靶向放射配体治疗以及免疫治疗和放射治疗等[14]。恩杂鲁胺[15]、多西他赛[16]、醋酸阿比特龙和强的松[17]等药物在治疗CRPC患者时显示出良好的临床疗效，目前研究侧重于联合不同药物或其他疗法进行治疗[18-19]。免疫治疗的重点是识别能够预测免疫治疗反应的预测标志物，这将影响治疗选择的准确性[20]，Sipuleucel-T[21]作为美国食品药品监督管理局批准的第一种免疫制剂可用于CRPC患者的治疗。放射治疗药物近年来也开始受到关注，223Ra[22]是治疗骨转移性CRPC疗效较好的靶向放射治疗药物，具有良好的骨痛抑制效果且副作用较小等优点[23]。目前研究发现[24]雄激素受体突变或扩增、磷酸酶和张力蛋白同源物的缺失和AKT激活等是常见的前列腺癌基因突变类型。研究证明[25-26]ACK-AR、PI3K/AKT/mTOR信号通路维持癌细胞的恶性进展中有重要意义；雄激素受体信号通路在CRPC药物耐药性中扮演着重要角色[27-28]。Tukachinsky等[29]的研究发现，雄激素受体耐药改变与其扩增、多克隆和复合突变、重排以及第8位外显子缺失有关，如雄激素剪接变体7 (AR-V7)参与醋酸阿比特龙和恩杂鲁胺的耐药[30]。随着临床治疗手段的选择增加以及耐药的出现[31]，为患者制定个体化的治疗方案和治疗顺序的选择将大大影响患者的有效生存期和生活质量，研究表明前列腺特异性膜抗原(PSMA)已成为治疗前列腺癌的重要靶点，前列腺特异性膜抗原正电子发射断层扫描(PSMA PET-CT)是一种高度灵敏的前列腺癌检测工具，尤其是针对远处转移患者效果更为显著[32]，目前该检验方法已经广泛运用到前列腺癌的诊断和治疗以及评估癌症分期中[33]。前列腺特异性抗原(PSA)、循环肿瘤细胞和DNA、雄激素受体、乳糖脱氢酶等是重要的预后标志物[34]，有助于指导临床治疗。

综上所述，基于所收集文献，得到近十年去势抵抗性前列腺癌研究领域主要集中于疾病不同进程中患者临床治疗方案的选择，以及影响前列腺癌进展、转移的内在分子机制与基因表达的研究。鉴于文献计量软件不能将中英文数据库中的信息一同分析，以及其运算过程中会不可避免的错失某些关键细节，且本研究选用Web of Science核心数据集收录的英文文献进行分析，并未将其他数据库的文献纳入研究，因此本研究具有一定程度的局限性。目前，去势抵抗性前列腺癌对治疗药物存在抗性，多种治疗方法的联合使用和诊断、预后、预测标志物的研究为患者的精准治疗提供了可能，构建前临床模型了解CRPC耐药机制并发现新的有效治疗靶点，是目前的研究热点和未来的重点研究方向。