生长激素联合GnRHa短效长方案在POSEION 2型患者IVF/ICSI中应用效果评价

李 霞， 乔婉宁， 哈丽代姆·斯迪克， 艾海权, 腊晓琳

( 1新疆医科大学第一附属医院生殖医学中心生殖医学科, 2新疆医科大学， 乌鲁木齐 830054)

随着辅助生殖(ART)技术的广泛应用及国家生育政策的调整，高龄不孕要求助孕的患者比率越来越高，而随着年龄的增加，女性卵巢储备及卵母细胞质量明显下降。与年轻患者相比，高龄不孕患者更易于出现卵巢低反应，近年来对于卵巢低反应患者的识别及管理受到越来越多专家学者的关注[1-2]。2016年Alviggi等[3]在博洛尼亚标准基础上提出了波塞冬(POSEION)标准，该标准根据患者年龄、卵巢储备及既往促超排卵卵巢反应情况将卵巢低反应人群分为4类，即POSEION 1型至4型。其中POSEION 2型患者为高龄、卵巢储备正常但既往出现非预期卵巢低反应史。非预期的卵巢低反应对患者精神及经济都可能造成明显压力，而且可能更加易于出现医患矛盾，因此对于这一类患者的助孕方案选择及管理更应该引起重视。本研究通过回顾性分析2020年1月至2021年9月在新疆医科大学学第一附属医院采用促性腺激素激动剂(GnRHa)短效长方案助孕治疗的POSEION 2型患者183例的临床资料，按照添加生长激素与否及添加时机分组，探讨生长激素联合GnRHa短效长方案应用于POSEION 2型患者的治疗效果，旨在为该类患者助孕管理提供更加合理的依据。

1 资料与方法

1.1 临床资料回顾性分析2020年1月-2021年9月在新疆医科大学学第一附属医院采用GnRHa短效长方案助孕治疗的183例波塞冬2型患者的临床资料，按照是否添加生长激素及生长激素添加时机分为3组：降调日开始添加生长激素组(A组)68例、Gn启动日添加生长激素组(B组)60例、未添加生长激素组(C组)55例。纳入标准: (1)符合POSEION 2型标准患者：年龄≥35岁， 抗苗勒氏管激素(AMH)≥1.2 ng/mL，窦卵泡计数(AFC) ≥5个，既往至少1次促超排卵出现非预期卵巢低反应；(2)均采用GnRHa短效长方案促超排卵。排除标准:(1)既往有多囊卵巢综合征病史或其他内分泌疾病；(2)有明显宫腔形态异常、子宫内膜异位症、输卵管积水或其他影响妊娠的器质性病变；(3)夫妻任何一方染色体异常或其他需行种植前遗传学筛查(PGT)者。

1.2 促超排卵方案GnRHa短效长方案：治疗周期前1周期黄体中期开始每日注射GnRHa短效药0.1 mg共18～21 d后返院。返院后静脉抽血了解患者降调后激素水平，行B超检查了解卵巢大小、窦卵泡数目和盆腔情况，结合患者年龄、体质指数(BMI)、抗苗勒氏管激素(AMH)决定首次Gn及GnRHa短效药的用量。用药4～5 d后返院，B超监测卵泡，根据卵泡大小及激素水平适时调整用药。根据卵泡大小每日或隔日1次B超监测，当至少有2～3个主导卵泡≥18～20 mm测E2水平决定是否停止注射Gn，并根据卵泡数量及血雌二醇(E2)水平确定人绒毛膜促性腺激素(HCG)扳机的用量。注射HCG前监测尿促黄体生成素(LH)，对提前出现尿LH峰者应及时修改取卵时间。A组于降调日开始每日给予生长激素2 IU皮下注射，至Gn启动日开始改为每日4 IU皮下注射直至HCG日，B组于Gn启动日开始生长激素每日4 IU皮下注射，C组未添加生长激素。

1.3 关键环节操作所有患者取卵、胚胎培养、胚胎评分、胚胎移植及黄体支持治疗均按照中心标准操作，其中胚胎评分评级按照Peter评分系统[4]统一专人评分。

2 结果

183例患者均按照标准促排后无1例于取卵前取消周期，故纳入统计仍然分别为A组68例、B组60例及C组55例。

2.1 基线资料比较3组患者平均年龄、不孕时间、体质指数(BMI)、基础促卵泡生成素(FSH)、抗苗勒氏管激素(AMH)及基础窦卵泡计数(AFC)均无统计学差异(P>0.05)。组间一般基线资料比较详见表1。

2.2 3组患者促排卵过程相关参数的比较C组平均Gn时间及平均Gn总量均高于A、B两组，组间差异有统计学意义(P<0.05)；A组启动量低于B组及C组，A、B两组HCG日≥14 mm卵泡数、HCG日E2水平及HCG日内膜厚度均高于C组，但组间差异无统计学意义(P>0.05)。3组间促排卵过程相关参数比较详见表2。

表1 3组患者一般资料比较

表2 3组患者促排卵过程相关参数比较

2.3 3组患者实验室及临床结局参数比较A组第二次减数分裂中期(MII)卵数、双原核(2PN)数、第3天(D3)可用胚胎数、D3优质胚胎数及鲜胚移植临床妊娠率均明显高于B、C两组，A组移植取消率明显低于B、C两组，组间差异有统计学意义(P<0.05)，A组获卵数高于B、C两组，但组间差异无统计学意义(P>0.05)。3组间实验室及临床结局参数比较详见表3。

表3 3组患者实验室及临床结局参数比较

3 讨论

卵巢低反应(POR)由于ART技术的广泛应用及各种社会因素影响，其发生率近年来有明显增高趋势，POR是卵巢对Gn刺激反应不良的一种病理状态，因病因复杂对其认识过程较为漫长[5-7]，1983由Garcia等首次提出，直到2011年博洛尼亚标准首次定义POR，但在后续临床诊疗中发现仍然存在较多的缺陷[1,8]。2016年部分学者在该标准的基础上提出了一种新型的POR识别及管理策略即POSEION标准[5-7]，该标准以患者为导向，同时基于年龄、卵巢储备及既往卵巢超促排卵反应史将POR分层为4型[3,5-8]。本研究选取其中较为常见同时在临床中管理较为棘手POSEION 2型患者为研究对象。李欢等[9]研究认为，该类患者既往卵巢超促排卵出现非预期低反应可能与前次促排卵时Gn的类型及剂量有关，及时识别并合理管理或可改善治疗结局。本研究与Chinta等[10]报道一致：在及时识别并给予调整治疗方案后，3组患者的平均获卵数均在7枚以上，非预期低反应情况大大改善。因此对于POSEION 2型患者及早识别并选择合适的促超排卵方案可以明显改善POR结局，从而达到和非波塞冬分类患者相似的妊娠结局。

生长激素(GH)是由脑垂体细胞分泌的一种肽类激素，其发现与应用已有100余年的历史[11]，在生殖领域的应用也已达到30余年[12]。有大量研究证明生长激素可能通过增加卵巢内胰岛素样生长因子1(IGF-I)和 胰岛素样生长因子2(IGF-II)参与卵泡发育，并促进卵泡发育成熟[12-13]，同时生长激素还能通过增强卵母细胞内线粒体功能而改善卵子质量。也有文献报道，生长激素可以刺激卵巢颗粒细胞分泌雌激素，增加子宫内膜厚度并改善子宫内膜形态，同时生长激素可促进子宫内膜细胞增殖及血管形成从而影响子宫内膜血管内皮生长因子(VEGF)、IGF-1和整合素β3等内膜容受因子表达，提高内膜容受性[12-14]。目前已有多项研究表明，在体外受精/卵胞浆内单精子显微注射(IVF/ICSI)助孕患者应用温和刺激方案、拮抗剂方案、高孕激素状态下促排卵(PPOS)方案促排卵过程中添加GH可改善妊娠结局[11-14]。本研究回顾分析采用GnRHa短效长方案助孕治疗的POSEION 2型患者，按照是否添加GH及添加的时机进行分组，对比降调日开始添加GH、Gn启动日添加GH及不添加GH患者平均Gn时间、平均Gn总量、HCG日≥14 mm卵泡数、HCG日E2水平、HCG日内膜厚度、MII卵数、2PN数、D3可用胚胎数、D3优质胚胎数及鲜胚移植临床妊娠率，结果表明，对于波塞冬2型患者与单纯使用GnRHa短效长方案相比，联合GH可以降低平均Gn时间及平均Gn总量；降调日开始添加GH可以提高MII卵数、2PN数、D3可用胚胎数、D3优质胚胎数及鲜胚移植临床妊娠率，与文献[15-17]报道一致：高龄POR患者可以通过添加生长激素改善卵子质量，增加2PN受精率及可移植胚胎数和优质胚胎数，同时可以通过改善内膜容受性而提高临床妊娠率。但本研究发现，添加生长激素并未明显增加获卵数，与文献[15-16]报道不一致，可能与本研究样本量小有关。本研究发现添加生长激素虽然内膜厚度有增加趋势，但差异无统计学意义，可能也与本研究样本量小、研究分层不够有关。本研究虽发现生长激素对于薄型子宫内膜患者的内膜厚度还是有一定增加作用，但因研究样本量原因，未能进一步分层统计。

对于生长激素添加时机，大部分研究报道在促排卵前6～8周更为合适，但临床操作过程中发现，较长时间的生长激素可能增加患者治疗成本，同时用药时间较长，患者依从性较差。本研究于降调日即促排卵前3周给予降调药物GnRHa，同时添加生长激素预处理，患者依从性较好，同样可以达到较好的临床治疗结局。对于因各种原因未能及时给予生长激素预处理者于Gn启动日开始仍然可以降低Gn时间及Gn总量。

综上所述，对于POSEION 2型患者，GnRHa短效长方案可作为常规促排卵方案，于该方案降调日开始生长激素预处理可获得较好的临床及实验室结局；对于未能提前生长激素预处理患者，于Gn启动日开始添加生长激素可减少Gn时间和Gn总量；对于POSEION 2型患者生长激素添加时机在促超排卵前至少3周可能更为合理。但由于样本量有限，本研究结论还需今后大样本随机对照试验研究来进一步验证。