原发性高血压孕妇UA、sFlt-1水平变化及对伴发子痫前期的风险评估价值

赵 杰， 赵 惠， 龚雅晴， 李祥雯

(新疆医科大学第一附属医院1产科, 2小儿内一科, 3综合心脏内科， 乌鲁木齐 830054)

原发性高血压(Essential hypertension，EH)孕妇是产科高危人群，其子痫前期(PE)发生风险较高[1]。有研究报道，10%～15%的孕产妇死亡与PE有关[2]。因此，早期评估EH孕妇伴发PE的风险具有重要临床价值。尿酸(Uric acid，UA)是嘌呤代谢产物，UA高水平表达是EH发生的独立危险因素[3]。有研究认为UA可介导EH孕妇全身小动脉痉挛，是造成小动脉硬化的重要因素，或与PE发生有关[4-5]。可溶性Fms样酪氨酸激酶-1(Soluble Fms-like tyrosine kinase-1，sFlt-1)是血管活性物质抑制物，可抵抗胎盘生长因子及血管内皮生长因子功能，干扰滋养层细胞增殖及血管生成，可造成妊娠期高血压[6]。有研究报道，sFlt-1对胎盘血管生成的影响参与子痫前期发生[7]。但目前UA、sFlt-1水平是否能预测早期EH孕妇发生PE的风险，尚缺乏数据证实。基于此，本研究选取新疆医科大学第一附属医院EH孕妇，通过构建模型分析二者预测PE发生风险的价值，为临床早期PE筛查提供依据。

1 对象与方法

1.1 研究对象选取2019年10月-2021年6月新疆医科大学第一附属医院EH孕妇177例为研究对象。纳入标准：符合EH诊断标准[8]，孕20周前或妊娠前出现收缩压≥140 mmHg和(或)舒张压≥90 mmHg，单胎妊娠，均于新疆医科大学第一附属医院进行系统产检，年龄>20岁且<45岁，孕周≤孕12周。排除标准：合并慢性肾脏疾病、冠心病或严重妊娠期并发症，存在严重脏器功能障碍。177例EH孕妇年龄21～44岁，平均(32.38±5.23)岁；入组孕周6～12周，平均孕周(9.03±1.31)周。另选取同期健康孕妇177例为参照，年龄22～41岁，平均(31.54±4.83)岁；入组孕周7～12周，平均孕周(9.23±1.08)周。EH孕妇与健康孕妇年龄、孕周比较差异无统计学意义(P>0.05)。本研究患者及家属均知情并签署同意书，已剔除失访或因病情严重需终止妊娠的孕妇。

1.2 方法

1.2.1 检测方法 采集空腹静脉血4 mL，常温静置1 h，离心处理(时间10 min，转速3 000 r/min)，取上层清液置于-80℃保存。采用全自动生化分析仪[日立7600-310，批准文号：国食药监械(进)字2011第2401157号]检测UA水平，试剂盒购自合肥莱尔生物科技有限公司；采用酶联免疫法检测sFlt-1水平，试剂盒购自上海瑞番生物科技有限公司。检测时间为孕12～16周、孕20～24周、孕28～32周、≥孕37周。

1.2.2 干预方法 密切观察尿蛋白、血压及症状变化，常规监测胎盘功能及胎儿生长发育，合理搭配营养膳食，注意低钠饮食，确保睡眠充足。孕20周前给予阿司匹林，50 mg/d，孕36周停药；若存在靶器官损害或血压≥150/100 mmHg，则遵医嘱加用抗高血压药物。

1.2.3 PE判断标准[9]孕20周后出现高血压，收缩压≥140 mmHg和(或)舒张压≥90 mmHg，伴尿蛋白≥0.3 g/24 h，或随机尿蛋白(+)或虽无蛋白尿，但伴有下列任意1项：(1)血小板减少(血小板<100×109/L)；(2)肝功能损害(血清转氨酶水平达正常值2倍以上)；(3)肺水肿；(4)新发生的中枢神经系统异常或视觉障碍。

1.2.4 观察指标 (1)不同孕周EH孕妇与健康孕妇UA、sFlt-1水平；(2)是否发生PE的EH孕妇相关资料；(3)EH孕妇发生PE的影响因素；(4)建立EH孕妇发生PE的列线图预测模型并进行验证；(5)绘制决策曲线分析UA、sFlt-1水平评估EH孕妇PE发生风险的获益情况；(6)统计不同UA、sFlt-1表达水平的EH孕妇PE发生情况。

1.3 统计学处理应用SPSS21.0软件对所有的数据进行分析，计数资料使用χ2检验，以例(%)表示。采用Logistic回归分析EH孕妇发生PE的影响因素；采用R语言4.2.1软件Decision Curve包构建 EH孕妇发生PE的列线图预测模型，并绘制校准曲线进行一致性验证，以风险阈值为横坐标、净受益率为纵坐标绘制决策曲线，分析EH孕妇发生PE的净受益率。检验标准α=0.05。

2 结果

2.1 EH孕妇与健康孕妇UA、sFlt-1水平变化孕12～16周、孕20～24周、孕28～32周、≥孕37周EH孕妇UA、sFlt-1水平均高于健康孕妇(P<0.05)。见表1。

2.2 是否发生PE的EH孕妇相关资料比较177例EH孕妇中有68例发生PE。发生PE的EH孕妇年龄≥35岁、体质指数≥25 kg/m2、初产、合并妊娠期糖尿病、子痫前期史、原发性高血压病程≥3年人数多于未发生PE的孕妇，红细胞压积、甘油三酯、UA、sFlt-1水平高于未发生PE的孕妇(P<0.05)。见表2。

表1 EH孕妇与健康孕妇UA、sFlt-1水平变化

表2 是否发生PE的EH孕妇相关资料比较

2.3 EH孕妇发生PE的影响因素分析Logistic回归分析结果显示，年龄≥35岁、初产、合并妊娠期糖尿病、子痫前期史、原发性高血压病程≥3年及UA、sFlt-1水平高是EH孕妇发生PE的独立危险因素(P<0.05)。见表3、4。

2.4 EH孕妇发生PE的列线图预测模型建立及验证年龄、初产、合并妊娠期糖尿病、子痫前期史、原发性高血压病程、UA、sFlt-1预测EH孕妇发生PE的一致性指数分别为0.581(95%CI为0.505～0.655)、0.528(95%CI为0.452～0.604)、0.591(95%CI为0.514～0.664)、0.542(95%CI为0.466～0.617)、0.552(95%CI为0.476～0.627)、0.723(95%CI为0.651～0.787)、0.769(95%CI为0.700～0.829)，见图1。校准曲线显示，预测值与实际结果具有较高一致性，见图2。

表3 赋值方案

表4 EH孕妇发生PE的影响因素分析

图1 EH孕妇发生PE的列线图预测模型图

图2 列线图预测模型校准曲线验证

2.5 EH孕妇发生PE的决策曲线分析当风险阈值为0.10～0.80时，UA、sFlt-1联合检测的净受益率大于单独检测，见图3。

图3 UA、sFlt-1水平评估EH孕妇发生PE的决策曲线

2.6 不同UA、sFlt-1表达水平的EH孕妇PE发生情况177例患者中UA+/sFlt-1+29例发生22例，UA+/sFlt-1-58例发生19例，UA-/sFlt-1+59例发生20例，UA-/sFlt-1-31例发生7例。UA+/sFlt-1+患者PE发生率明显高于UA+/sFlt-1-、UA-/sFlt-1+、UA-/sFlt-1-(χ2=21.767，P<0.001)。

3 讨论

PE为常见妊娠期并发症，主要特征为高血压及蛋白尿，严重威胁母婴健康。有报道显示，孕妇出现PE相关症状前，胎儿及孕妇的血管内皮细胞、免疫系统即已受到不同程度损害[10]。因此，通过寻找客观辅助指标预测PE发生风险，在PE出现前进行合理干预，对降低PE发生率有重要意义。

UA是嘌呤核苷酸在酶作用下分解的最终产物，孕早期由于孕妇肾小球滤过率、肾血流量增加、雌激素水平提高，会增加UA排泄率，导致UA水平较孕前有所降低；随孕周增加，肾脏对UA的清除能力逐渐降低，导致UA水平逐渐升高，至足月时约达到孕前水平[11]。相关报道证实，EH患者UA呈高水平表达，且与EH病情程度存在正相关关系，其原因可能在于EH患者存在不同程度肾功能损害，导致肾脏排泄UA能力降低，导致UA水平升高[12]。EH患者发生PE后出现全身小动脉痉挛、内皮细胞肿胀、肾小球扩张，进一步降低肾小球滤过率、减少肾血流量，促使UA水平进一步升高[13]。本研究发现，UA高水平表达是EH孕妇发生PE的独立危险因素，说明通过检测UA水平或可为临床及早评估EH孕妇发生风险提供参考。UA高表达提高PE发生风险的具体机制为：UA可通过降低内皮细胞生成一氧化氮的能力而减少一氧化氮供应，并加快血管紧张素分泌，促进肾脏血管收缩，造成水钠潴留，导致血压上升[14]；UA高水平表达可加剧氧化应激及炎性反应，促进血小板聚集，导致血压升高，同时可激活Nalp3、Nod样受体促使白介素-18、白介素-1β等炎性因子活化，诱导NK细胞、干扰素-γ分泌，激活胎盘滋养层细胞中炎性体，最终可导致不良妊娠结局。

sFlt-1是胎盘生长因子、血管内皮生长因子膜受体，可反映炎症反应导致的内皮功能障碍情况，孕早期血清sFlt-1水平偏低且较稳定，但合并高血压患者sFlt-1水平偏高[15]。本研究发现，发生PE的EH孕妇sFlt-1水平显著升高。妊娠过程中滋养细胞会分泌sFlt-1，随孕周增加，胎盘面积逐渐增大，导致滋养细胞分泌sFlt-1增加，sFlt-1高表达会提高对胎盘生长因子、血管内皮生长因子的抑制作用，从而参与PE发病[16-17]。其机制为，sFlt-1是血管内皮生长因子受体1的胞外结构域，可竞争性结合血管内皮生长因子，同时因sFlt-1缺乏跨膜结构域及保内激酶结构域，与血管内皮生长因子结合后无法向细胞内传导信号，从而导致血管内皮生长因子丧失活性，形成血管生成障碍[18]；同时sFlt-1与血管内皮生长因子相结合，可阻止一氧化氮合成酶中的Ser1177无法进行磷酸化，抑制一氧化氮合成酶依赖的血管舒张，从而导致血压上升[19]。已有研究证实，相较于轻度PE患者，重度PE患者血清sFlt-1水平更高，sFlt-1与PE病情程度具有相关性[20]。本研究分析发现，在保持其他因素不变的情况下，sFlt-1高水平表达仍是EH孕妇发生PE的独立危险因素，提示sFlt-1水平变化与PE的发生关系密切。

本研究通过列线图分析发现，UA、sFlt-1评估EH孕妇发生PE的一致性指数高于年龄、初产、合并妊娠期糖尿病等其他因素，且校准曲线验证显示具有较高的精准度、区分度，表明UA、sFlt-1评估EH孕妇发生PE风险的价值较高；同时该模型列线图得分表明UA、sFlt-1在该列线图预测模型的预测效果中占有更高权重。本研究显示，当风险阈值为0.10～0.80时，UA、sFlt-1联合检测的净受益率大于单独检测，提示UA、sFlt-1联合检测对评估EH孕妇发生PE风险的价值更高；且二者同时高表达时EH孕妇PE发生率更高，进一步表明UA、sFlt-1联合检测或可用于临床早期评估EH孕妇PH发生风险。其原因可能在于，sFlt-1水平持续升高会造成血管生成失衡，导致子宫螺旋小动脉重铸不足，诱发胎盘缺氧、缺氧状况，增加胎盘微血管形成血栓的风险，且一定程度上减少肾血流量，提高UA水平。因此，同时联测UA、sFlt-1水平有助于更全面地分析孕妇相关情况，指导临床做出准确判断。

综上，EH孕妇的UA、sFlt-1水平较高，二者高表达均为EH孕妇发生PE的独立危险因素，临床可通过检测UA、sFlt-1水平筛选PE风险较高的孕妇，及时指导临床早期干预，以降低PE发生率。本研究局限性在于未对建立的模型进行外部验证，研究结果难免存在一定偏倚性，有待临床进一步选取更多病例证实。