利培酮的绿色合成工艺研究进展

薛鑫鑫，张书晴，梁潇斌，薛浩天，苏为科，周嘉第

（浙江工业大学长三角绿色制药协同创新中心，杭州 310014）

利培酮(1)，化学名为3-[2-[4-(6-氟-1,2-苯并异噁唑-3-基)-1-哌啶基]乙基]-6,7,8,9-四氢-2-甲基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮，分子结构式为：

利培酮是全球最常用的抗精神病药物之一，与多巴胺能、组胺能等受体有亲和力，但与M 受体无亲和力。其主要代谢物9-羟基利培酮（9-OHRIS）经肾脏排泄[1-2]。利培酮是由杨森公司开发的，并于1993 年12 月29 日在美国获得FDA 批准（在美国以RISPERDALTM 销售），随后获得了全世界的接受[3]。它能有效地用于精神分裂情感障碍，抑郁症伴精神病，以及继发于一般医疗条件的精神病。虽然研究仍在进行中，但利培酮可能对其他疾病有效，包括强迫症、精神错乱、严重抑郁障碍、药物滥用和痴呆症[4-6]。其活性代谢物9-羟基利培酮或帕利哌酮，以Invega 的商标销售，并被FDA 批准用于精神分裂症和分裂情感障碍（单一疗法或辅助疗法）[7]。

1 利培酮的逆合成分析

利培酮具有长碳链，其中包含2 个双环结构。应采用小分子聚集合成的方法制备。根据双分子化合物聚集合成的方法，化学键断裂模式为（X、Y、Z代表离去基团，可相同可不同如卤素Cl、Br等）：

不论是在1 位断裂还是位置2、3 位断裂，小分子都有双环结构，且都为N 原子的亲核反应。第1种方法是在位置1断裂，仲胺亲核缩合取代单卤代烷烃，得到利培酮；第2种方法是在位置2、3位断裂，氨基在哌啶嘧啶环的侧链中，然后对二卤代烷烃亲核进攻，得到利培酮[8]。

1.1 利培酮2、3位处断裂的合成路线

ES2074966 A1描述了其合成路线[9]。该方法涉及新型中间体(5)和(12)的环缩合（DCM 为二氯甲烷，TEA为四乙基铵）：

3-(2-氯乙基)-2-甲基-6,7,8,9-四氢-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮(2)与二苄胺(3)胺化，然后苄基氢解得到5。(2,4-二氟苯基)(四氢吡喃-4-基)甲酮(8)进行氧化反应，合成肟在MeOH 中通过KOH 环化，得到6-氟-3-(四氢吡喃-4-基)苯并异噁唑(10)。在MeCN 中用AcCl 和NaI 处理，然后在MeOH 中用Na2CO3处理，得到(11)，经MeSO2Cl 甲酰化得到(12)。在NaHCO3存在下，5 与12 在MeCN 回流中的环缩合得到的利培酮1。该法路线长（化合物2还需另制）、成本高、收率低，不利与工业化。

1.2 利培酮1位断裂的合成路线

利培酮在1位断裂，生成的2种化合物可以进一步分解成更小的化合物。化学键的断裂模式和逆合成过程为：

或

根据以上逆合成分析，利培酮的主要中间体为2，或2-(2-甲基-4-氧代-6,7,8,9-四氢-4H-吡啶基[1,2-a]嘧啶-3-基)乙醛(I)和6-氟-3-(4-哌啶基)-1,2-苯并异噁唑盐酸盐(II)。

2 中间体II合成

2.1 合成方法一

该方法以13 为原料，经过N-甲酰化、氯化反应，然后将得到的15 与间二氟苯反应，得到16，再经缩合、分子内环化、脱酰基和盐化反应得到目标产物[10]。反应式为：

傅克酰基化反应采用间二氟苯作溶剂和反应试剂，大量的间二氟苯价格昂贵；以NaH 为成环缩合剂，条件苛刻；6-氟-3-(1-甲酰基-4-哌啶基)-1,2-苯并异噁唑是一种油类，分离纯化困难，总收率仅为4%。

2.2 合成方法二

该方法以13 为原料，通过N-乙氧基甲酰基保护和氯化反应得到20，然后依次通过傅克酰基化、脱酰基、缩合、分子内环化和盐化反应得到目标产物[11]。反应式为：

傅克酰基化反应还是以间二氟苯作溶剂和反应试剂，增加了成本，使用了剧毒的ClCO2C2H5，总收率仅为30%。

2.3 合成方法三

该方法以13 为原料，依次通过N-乙酰化保护和酰基氯化得到25，再经傅克、脱酰基、缩合、分子内环化和盐化反应得到目标产物[12]。反应式为：

该方法中，大量使用乙酸酐增加了成本；在环化步骤之后，脱溶剂化和萃取等过程操作复杂，总收率仅为29%。

文献[13]直接以25 为原料，经傅克、脱酰基、缩合和分子内环化得到产物的碱基自由基，总收率为22.0%。该路线使用二氯甲烷作为溶剂，收率为36%。

王超等在方法三的基础上，设计了以13 为原料的新工艺操作流程，避免了NaH、ClCO2C2H5等危险试剂的大剂量使用，环合反应使用相转移催化反应，总收率50%（文献[11]为30%），操作简便，反应条件温和[15]。黄文锋等同样改进了羟胺缩合和环合2步，22和盐酸羟胺加热回流12 h得Z型23，收率97.3%（文献[15]为96.9%）；然后在水、甲苯两相溶剂中和氢氧化钾反应，与氯化氢成盐，得到目标化合物[16]。使用水、甲苯两相溶剂可将最终产品中二聚体杂质的质量分数降低至约1%，收率83.27%（文献[15]为83.0%）。改进后的工艺操作简单，2 步总收率高（约80%），质量分数达99%，适合放大生产。

3 中间体2的合成

2的合成，最早是以2-氨基吡啶27和2-乙酰丁酸内酯28 为原料，通过双分子环加成反应生成29，接着钯碳催化氢化生成30，随后卤化生成[17-18]：

但该工艺第1步反应收率低，故将方法改为将第1步的环合和第3步的氯代合并为一步进行，即生成31 再催化加氢，共2 步反应，路线短、收率高、后处理容易[12]。反应式为：

在制备中间体31时，由于27具亲核性的氨基N 会和28 中的酰基和酯基反应，会使反应选择性不好；POCl3提高了内酯环的活性，反应收率低[19]。

文献[20]尝试减少POCl3的用量，用甲苯稀释的POCl3滴加的方式，以此提高选择性；后处理仅以甲苯为溶剂萃取操作；改进后收率提到75%。但文献[21]指出，中间体31的合成路线可以先通过27和28脱水形成亚胺中间体

然后在POCl3的作用下得到中间体31，收率为60%。该工艺中的中间体需要分离纯化，生产成本高。

文献[22]指出，虽然文献[20]调整了物料配比，收率提高到75%，但POCl3需要在高温下淬灭，生产上有危险性。

根据动力学分析，POCl3和28反应会生成氯代杂质(Z)-3-(1-氯亚乙基)二氢呋喃-2-酮(32)

即：

投料改为将27 和28 混合液滴入POCl3中，可以提高POCl3的含量来减少其用量，杂质32可降低到9%，收率可提高到80%.

31催化加氢制备2时，文献[19]采用盐酸作为溶剂，对设备要求较高，不利于工业化；文献[23]以甲醇用作溶剂，催化剂易起火。以水为溶剂、醋酸调节酸性，降低了对设备的腐蚀性，提高了安全性，91%收率的显著高于文献[19,23]的收率（76%）[20]。

文献[24]指出，中间体31制备氯代物2主要以钯炭作催化剂，脱氯杂质3-乙基-6,7,8,9-四氢-2-甲基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮(33)在反应中易生成，影响收率。在文献[22]中发现，在二氯甲烷、乙醇等有机溶剂中，脱氯杂质

产生明显。当用水作为溶剂时，盐酸作为添加剂可以有效抑制33 产生，盐酸使用越多，33 越少，改进总收率为72%。

4 利培酮的合成路线

4.1 常规路线

在碳酸钠、碘化钾和N,N-二甲基甲酰胺（DMF）中通过中间体II 和中间体2 的烷基化反应生成利培酮，收率70%～72%[11-12]。反应式为：

4.2 改进路线

文献[25]的方法合成利培酮（Pd(PPh3)4为四(三苯基膦)钯）：

这一过程中最重要的步骤是α-卤化和stille 反应。反应使用Br2和三丁基(乙烯基)、锡烷和Pd(PPh3)4，在室温下通过stille 反应进行。特别是化合物38和39在甲醇溶剂中与还原试剂NaBH3CN发生反应效果最好，产率可达88%。在9-硼双环[3,3,1]-壬烷（9-BBN）和氯铬酸吡啶盐（PCC）条件下，烯烃化合物37 可以发生硼氢化和氧化反应生成化合物38。硼氢化反应的优化条件是在四氢呋喃溶液中使用9-BBN。氧化步骤是在原位使用PCC 从氢化硼化合物中获得目标产物38。最终通过将酮化合物40 与盐酸羟胺、氢氧化钾和水回流得到利培酮。

该方法使用了易于去除的挥发性溶剂，收率高、反应条件好、操作简便，是合成利培酮的一种简便方法。

5 结束语

总结了利培酮的合成方法，通过对利培酮的逆合成分析，得到2种利培酮的分子断裂方式。在位置1断裂的2种分子结构更容易合成，其合成路线又分为路线1 和路线2。路线1 为中间体3-(2-氯乙基)-6,7,8,9-四氢-2-甲基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮和6-氟-3-(4-哌啶基)-1,2-苯并异噁唑盐酸盐缩合生成利培酮，总收率25.9%。路线2为中间体2-(2-甲基-4-氧代-6,7,8,9-四氢-4H-吡啶基[1,2-a]嘧啶-3-基)乙醛和6-氟-3-(4-哌啶基)-1,2-苯并异噁唑还原胺化合成，总收率5.0%。因此，路线1的工艺优化适合工业化生产。尽管利培酮在2005 年开发出了路线2，但国内普遍采用路线1进行工业生产与改进。

随着利培酮在抗精神病领域的广泛使用，新的工艺路线还会不断涌现，相信会开发出更加绿色且适合工业化的方法来为医药事业做出贡献。