钟雪萍, 夏文芳
华中科技大学同济医学院附属协和医院内分泌科,武汉 430022
人工智能(artificial intelligence,AI)是计算机科学的一个分支,其概念于1955年被首次提出[1]。AI是研究使用计算机来模拟人的某些思维过程和智能行为的学科,使计算机能实现更高层次的应用,最大程度地实现最佳决策。在医学领域,AI模拟人类的生产活动,很大程度上解放了操作人员的手工操作,其优势还包括覆盖面广、成本低、效率高、多样性及易于携带,因此产生了巨大效益。
糖尿病是一种以高血糖为主要特征的代谢性疾病,由胰岛素绝对或相对分泌不足和(或)胰岛素利用障碍引起,是内分泌系统的常见疾病,主要被分为2种类型:1型糖尿病和2型糖尿病。近年来,研究证实,AI对糖尿病的相关研究日趋广泛,并以其特有的准确性和可重复性而应用于临床诊疗,对DM诊疗的影响日益加深。
AI在糖尿病领域与其他领域的应用形式分为虚拟形式和实体形式,其虚拟形式以机器学习(machine learning,ML)为代表。ML是AI的核心,可通过经验自动改进计算机算法,是使计算机具有智能的根本途径,目前包括支持向量机(support vector machine,SVM)、人工神经网络(artificial neural network,ANN)等。深度学习(deep learning,DL)则是ML领域中一个新的研究方向,其概念源于ANN的研究,如卷积神经网络(convolutional neural network,CNN),它通过组合低层特征形成更加抽象的高层表示属性类别或特征,以表现数据的分布式特征[2]。
AI在DM中的应用在内分泌代谢领域中发展较为迅速,在包括对DM的筛查、早期诊断、风险预测、诊断分型、并发症及治疗等方面,均展现了AI的良好性能,可作为临床强有力的辅助工具,但其临床适用性仍需要进一步研究。
DM的高患病率与低诊断率之间的矛盾一直是困扰糖尿病全球控制的现实问题,国际糖尿病联盟(international diabetes federation,IDF)最新数据显示DM的诊断率仍低,几乎每2个成年人糖尿病中就有1个未被诊断,因此有必要开发对DM的筛查和早期诊断更简便、准确的方法。由于人工智能能够快速将大量数据解释和处理成简单的可操作路径,由此可见,AI在改善DM患者的筛查、早期诊断等方面具有巨大的潜力。
AI可对DM高危人群及DM进行筛查,并为早期诊断提供信息。在既往研究中,对DM进行筛查的方法主要为Logistic回归分析和Cox回归模型[3-4]。Choi等[5]通过开发并验证ANN和SVM两个模型对韩国人群DM前期进行筛查。该研究将模型性能与Lee等[6]基于Logistic回归分析的DM前期筛查评分模型的性能进行比较,结果显示,SVM模型在外部数据集的AUC优于其他两个模型,提示该模型可能是更有效的DM前期筛查模型,有助于DM前期和DM患者的早期诊断。国内学者通过舌诊分析系统(tongue diagnosis analysis system,TDAS)提取舌体的颜色和纹理特征,应用DL框架提取高级舌象特征,最终建立无创DM风险预测模型,该模型的平均AUROC为0.924,提示该模型可检测到绝大多数DM前期患者,有可能实现对DM前期患者和DM患者的非侵入性检测,从而有助于DM前期患者和DM患者的有效早期诊断[7]。由此可见,AI可通过数据分析建立模型对DM进行筛查和早期诊断,从而减轻DM对公共卫生的负担,并减少仍未确诊的人数。
AI对于DM风险预测方面的研究尚处于初期阶段,目前研究显示,AI对于DM风险预测有一定的优势。Lama等[8]通过对8000多名糖耐量正常或DM前期患者进行前瞻性研究,建立ML模型预测DM个体的患病风险。该研究结果显示,DM患病风险与体重指数(body mass index,BMI)、腰臀比、血压及DM家族史呈正相关。ML模型可被用来生成可理解的个人临床有效性风险概况,有利于帮助DM高危人群制定更加个性化的卫生保健计划。我国学者采用以SVM为AI算法,通过数学模型粒子群优化算法对其参数进行优化,建立以16项指标数据作为输入变量及3种糖尿病并发症类型(通过对2000份糖尿病患者数据进行分析和筛选得出)作为输出变量的糖尿病并发症诊断预测模型,最终得到的测试集分类准确率为84%,提示该模型可为具有糖尿病并发症风险患者的临床诊断提供良好的辅助作用[9]。
国内研究显示,AI同样能够对于糖尿病实现有效预测,但其中涉及的AI算法不尽相同。2020年,章权等[10]基于Stacking的糖尿病预测方法提出,相比于单独分别使用SVM、ANN、随机森林3种ML方法,融合模型在准确率和召回率上得到了较大提升,在验证集上的准确率达到了92.2%,而且整个预测模型也表现出较强的泛化能力。2021年,我国学者采用ML算法如逻辑回归、决策树等建立模型网络对糖尿病进行预测,通过选取15000条记录作为数据集进行训练和测试,结果显示使用决策树的临床预测整体准确率达95.4%,能够对糖尿病进行有效预测,在临床应用中具有较高的应用价值和推广意义[11]。
目前,由于2型糖尿病(type 2 diabetes mellitus,T2DM)的病因具有高度异质性,因此尚无法满足临床上对精准医疗的需求。Ahlqvist等[12]根据谷氨酸脱羧酶抗体、诊断年龄、BMI、糖化血红蛋白(hemoglobin A1C,HbA1c)、稳态模型评估2估计β细胞功能(homoeostasis model assessment 2 estimates of β-cell function,HOMA2-β)、稳态模型评估2胰岛素抵抗的评估(homoeostasis model assessment 2 estimates of insulin resistance,HOMA2-IR)这6个变量对来自瑞典的新诊断DM患者队列进行聚类分析发现,可将患者分为患者特征和DM并发症风险显著不同的5类,即重度自身免疫性糖尿病(severe autoimmune diabetes,SAID)、重度胰岛素缺乏型糖尿病(severe insulin-deficient diabetes,SIDD)、重度胰岛素抵抗型糖尿病(insulin resistant diabetes,SIRD)、轻度肥胖相关糖尿病(mild obesity-related diabetes,MOD)、轻度年龄相关性糖尿病(mild age-related diabetes,MARD),这种新的成年性DM患者聚类优于经典的DM分类,可能有助于对受益最大的患者进行个性化的早期治疗。随后,国内学者对该分类方法进行验证,结果证实了Ahlqvist等提出的新的糖尿病亚群,表明以欧洲为导向的糖尿病分类在不同种族和人群中可能具有普遍性,各亚型的主要临床特征在中国及美国人群以及不同种族的人群中表现基本一致[13],这代表着T2DM分类迈向精准医疗的重要一步。
近年,基于Ahlqvist等人的研究,研究者们将纳入不尽相同的变量对T2DM患者进行聚类分析,确定糖尿病亚组、并发症风险和临床结果。2020年,Anjana等[14]选择印度19084名第一次就诊时糖尿病病程小于5年的T2DM患者进行k均值聚类分析,研究纳入了不同变量,最终确定了4组患者,表型特征和疾病结局不同:第1组为SIDD,第2组为胰岛素抵抗性肥胖糖尿病,第3组为合并胰岛素抵抗和缺乏糖尿病,第4组为MARD。与欧洲亚组相比,该研究发现了2个新的聚类,对预后和治疗具有重要意义。2021年,为确定在中国人群中是否存在不同的欧洲分类的T2DM患者亚组,并进一步建立更适合中国人群的新亚组,我国学者采用两步聚类分析中国代谢性疾病国家临床研究中心糖尿病中心的5414例T2DM患者,研究变量参考Ahlqvist等人研究中的6个变量,并纳入三酰甘油和尿酸检测结果。研究结果显示,与欧洲亚组相比,该研究成功复制了3个亚组(SAID、SIDD、MARD),未观察到SIRD和MOD。当将其他变量添加到聚类分析时,确定了7个亚组,包括5个欧洲亚组和2个新的亚组,即尿酸相关糖尿病和遗传相关糖尿病。此外,SIRD患者发生糖尿病周围神经病变、高血压和慢性肾脏疾病的风险高于遗传相关性糖尿病患者,尿酸相关性糖尿病亚组发生冠心病、脑血管病和终末期肾脏疾病的风险高于遗传相关性糖尿病患者,SIDD患者发生糖尿病视网膜病变和糖尿病足的风险高于遗传相关性糖尿病患者,这种基于病因的分组可能有助于T2DM患者的诊断和治疗[15]。
综上,基于欧洲分组,由于纳入种群及变量选择的不同,对于T2DM亚组分型可衍生出不同的亚组,目前仍需更多前瞻性研究以评估其适用性,有助于T2DM患者的精准治疗和并发症的预防。
AI可对DM并发症进行筛查和预测,为DM患者和临床医生提供DM相关并发症的早期个性化指导。
目前,AI在DM并发症中应用发展最为迅速的是在糖尿病视网膜病变(diabetic retinopathy,DR)筛查中。2017年,Ting等[16]进行了基于多民族DM人群视网膜图像的DR及相关眼病DL系统的开发与验证研究,揭示了自动DL系统对来自多民族DM患者队列的图像进行DR分级方面的潜在价值,同时证实了自动DL系统在识别DR方面显示出高度的灵敏度和特异度[17]。随后,研究人员在我国DM人群对DL算法的操作性和可行性进行了验证,结果显示DL系统具有与专家小组相当的灵敏度和特异度,且随着检测到的DR患病率增高,DL系统能够在全国范围内的DM中心进行有效的DR筛查,为这个问题提供了一个可行的解决方案[18]。因此,鉴于人工智能技术的快速发展和令人印象深刻的进步,在常规的DR中实施DL可能是一种经济高效的替代方案,有助于降低世界各地可预防性失明的发生率。另一方面,AI对DR筛查、风险分层、管理和预后方面具有显著的益处,并且可能会改善DR筛查的可及性并减轻经济负担,同时保持同等或更强的临床有效性。
国内对于AI与DR的研究同样显示出AI的优越性和时新性。2019年,我国学者高韶晖等[19]联合国内8家医院眼底专业医师对25297张糖尿病患者眼底图像病变进行标记,训练和建立一个DL框架同时识别DR病变的AI机器人辅助诊断系统,即“嵩岳”机器人系统,以建立一个基于病变识别技术的DR筛选系统。研究结果显示“嵩岳”系统对是否罹患DR模型的敏感度为96.0%,特异度为87.9%。对识别其他类型的的DR同样显示出良好的诊断性能,提示AI机器人辅助诊断辅助系统具有精确高效的DR诊断性能。
至今,国内研究者对于AI与DR的相关研究已日渐成熟。曹琦雯等[20]利用AI开放平台EasyDL独立开发DR的AI辅助诊断,该研究使用Kaggle公开的糖尿病眼底疾病数据集的35126张眼底照片作为训练集。研究结果证明,AI诊断模型灵敏度高但特异度低,各项诊断指标和中级医师诊断接近,比初级医师诊断优秀;当AI诊断模型和临床医师诊断相结合时,诊断的准确率和灵敏度均有所提高。李贞等[21]收集了T2DM患者1358例2707眼的眼底彩照,采用Eye Wisdom AI眼病对社区DR进行诊断和分期,并与人工分析结果进行一致性比较。该研究证实AI与人工分析的一致性良好,可满足DR筛查的需求,且AI可以解决DR最关键的早期诊断资源不足的问题,并使得利用互联网将诊断技术下沉到基层医院、社区和贫困地区成为可能。
AI可协助糖尿病周围神经病变的诊断和预测。Rahmani等[22]开发了一个基于模糊逻辑的专家系统,并将其应用于244例被诊断为糖尿病神经病变的患者病历中,他们发现,该系统可以智能地判断糖尿病神经病变的严重程度。与此相似,Yap等[23]开发了一种名为“Foot Snap”的移动应用程序,该应用程序将糖尿病足的照片标准化,不同术者在两个不同的场合对30只糖尿病足和30只非糖尿病对照足的足底表面进行成像,用Jaccard相似性指数(JSI)判断足部图像的重复性。结果显示糖尿病足的JSI值为0.89~0.91,对照足的JSI值为0.93~0.94,具有较高的可靠性,提示该应用程序适用于糖尿病足的纵向随访,具有监测病变的潜力。由此可见,AI对于糖尿病周围神经病变具有一定的监测及诊断能力,有可能为糖尿病并发症患者未来的治疗提供信息。
AI在表现出对DM并发症具有良好的筛选性能的同时,对血管相关并发症的风险预测也具有潜在的价值。Fan等[24]提出了一种随机森林模型预测T2DM患者发展为冠心病的风险,经验证后发现,该模型在为T2DM患者和临床医生提供冠心病风险的早期个性化预警指导方面具有潜在的价值。基于64059名DM患者的电子病历,Makino等[25]利用ML处理自然语言和纵向数据,构建了具有3073个特征的糖尿病肾病(diabetic kidney diseases,DKD)预测模型,结果显示AI对DKD病情的预测准确率为71%。同时,10年以上DKD加重组的血液透析发生率明显高于非加重组。可见,新的AI预测模型可以检测DKD的进展,可能有助于更有效、更准确地减少未来血液透析。
对于糖尿病性骨质疏松症(diabetic osteoporosis,DO),AI在诊断和疗效监测方面均可以发挥良好作用。至今,DO的发病机制仍不清楚,另一方面,双能X线骨密度仪(dual energy x-ray absorptiometry,DEXA)作为诊断OP的金标准也存在一定的缺点。由于T2DM患者骨质疏松性骨折风险较高,因此,AI对诊断OP的简易性、准确性使其成为研究热点,对临床诊断骨质疏松症(osteoporosis,OP)发挥重大作用。Wang等[26]通过招募289名中国T2DM患者,结合患者的性别、年龄等因素,建立了一个高效、简单的SVM模型(该模型的诊断准确率为88%),可对DO进行分类,提示AI在DO的临床诊断中具有潜在的应用前景,同时,这种方法廉价、安全、可扩展,对DO的早期发现和日常监测均具有较好的效果。2020年,Jain等[27]采用AI技术结合糖尿病患者机会性腹部CT图像信息,与DEXA诊断结果进行一致性比较,对其进行诊断价值评估。结果显示CT图像中L1衰减值≤160 Hu对骨质疏松诊断的灵敏度为91%,而≤110 Hu的特异度为80%,证明AI技术结合影像信息有助于帮助糖尿病患者的骨质疏松筛查。
综上,AI技术的发展有助于开发支持患者治疗的临床决策工具,为DM患者的精准医疗提供指导。
AI在DM治疗方面的应用主要包括对DM患者生活方式、整体管理及胰岛素治疗等方面。更有我国学者设计了功能完善、使用方便的多模态智能对话机器人糖尿病健康管理服务平台,通过深度学习+对话机器人+大数据+物联网技术与病程管理的结合,个性化地对患者药物、饮食、运动、胰岛素使用、并发症的预防、应急情况的处理等进行指导,纠正患者不良习惯、改变重“医”轻“防”的观念,建立了糖尿病防治新模式[28]。
AI可用于指导DM患者的生活方式,有助于患者的自我管理。Oka等[29]使用DL和远程通信技术分析患者用餐的照片,从而自动评估营养摄入量。为期12个月的随机对照试验结果显示,HbA1c水平的平均变异为0.3%。这表明,通过自动化人工智能支持进行营养干预产生的结果类似于从人类营养师那里获得的面对面营养干预支持。因此,这些方法可以大大减轻人类专家的工作负担,同时提高DM患者饮食指导的有效性。此外,Zeevi等[30]设计了一种ML算法,该算法整合了800人队列中测量的血液参数、饮食习惯、人体测量学、身体活动和肠道微生物群,验证了该算法能够准确地预测现实生活中膳食的个性化及餐后血糖反应,提示调整患者的生活方式可有助于帮助患者控制血糖,实现有效的糖尿病自我管理。
对于DM患者的胰岛素治疗,AI可向患者提供关于治疗调整的个性化建议。一项多中心随机对照研究使用d-Nav胰岛素指导系统监测和预测血糖水平,以便自动向患者提供下一次胰岛素剂量的适当建议。结果表明,干预组的HbA1c从基线水平到6个月平均下降1.0%,与对照组比较差异有统计学意义。这些实验结果表明,d-Nav胰岛素引导系统有可能用于稳定血糖控制和优化T2DM患者的胰岛素管理[31]。而采用AI算法结合胰岛素泵治疗的连续血糖监测(continuous glucose monitoring,CGM)可通过葡萄糖感应器监测组织间隙的葡萄糖浓度,了解血糖波动趋势,发现不易被传统监测方法探测到的隐匿性高血糖和低血糖[32],可以帮助患者更好地了解自己的血糖波动。与传统监测方法相比,CGM提供了血糖的全图,能够更好地检测隐蔽性低血糖,是观察血糖波动、提高自我管理能力的绝佳手段[33],为临床诊疗提供了较好的思路,但其准确性及数据延迟性仍是需要克服的问题。
T1DM患者由于免疫介导的胰腺β细胞破坏导致胰岛素分泌不足,需终生依赖外源性胰岛素。尽管有强化的胰岛素治疗(包括每天多次注射胰岛素或胰岛素泵治疗和频繁测量血糖),但为避免低血糖的发生无法实现充分的血糖控制。由于糖尿病自我管理的负担仍然很高,对持续监测血糖浓度并自动调节胰岛素输送速率的设备(即所谓的“人工胰腺”)的需求越来越大。近年来,CGM准确性和可靠性的提高使自动化输送系统在临床实践中逐步得到发展和采用。人工胰腺利用CGM的信息,控制算法增加或减少胰岛素输送,实时自动调整胰岛素泵达到目标葡萄糖浓度。人工胰腺可分为单激素系统(仅提供胰岛素)和双激素系统(提供胰岛素和胰高血糖素),近年来,随着人工胰腺的开发,研究的挑战转为传感非葡萄糖信息,更多的研究将CGM与多种可穿戴身体活动和生理参数相结合,针对眼泪、汗液、唾液和尿液中葡萄糖的少创或非侵入性监测传感器的开发同样引起了研究者们极大的兴趣,尽管它们的临床相关性仍然存在争议[34]。
2010年,El-Khatib等[35]开发了一种利用胰岛素和胰高血糖素进行调控的闭环控制系统,该研究表明了双激素人工胰腺是实现T1DM患者血糖浓度接近正常的可行方法,此后关于人工胰腺的开发取得较大进展。2014年,Nimri等[36]评估了MD-Logic系统(单激素系统)在家庭环境中对24名T1DM患者(年龄在12~43岁之间)夜间血糖控制的可行性。与对照组相比,夜间闭环控制减少了低血糖的时间,增加了在目标血糖范围内的时间,这证明了在现实环境中使用闭环胰岛素输送的可行性。在人工胰腺的多项研究中,与对照组相比,闭环系统在目标范围内的时间比例更高,减少了血糖低于3.9 mmol/L和高于10 mmol/L的时间比例,并降低了患者的HbA1c水平[37]。2016年,首个商业化的商用混合单激素闭环系统(Mini Med 670 G胰岛素泵系统)被批准用于治疗14岁及以上的T1DM患者[38],同样获得商业批准的Medtronic Mini Med 780G、Tandem Control-IQ等闭环混合系统均有数据表明了上述疗效。
双激素闭环系统与胰岛素泵疗法相比,在11 d内使用不计碳水化合物的可选膳食增加了目标血糖范围的时间,降低了低血糖发生率[39]。与单激素闭环系统相比,胰高血糖素的使用与目标血糖范围的时间比例增加和低血糖的时间比例减少有关[37]。由于缺乏商业化的可稳定使用的胰岛素及临床研究的进展有限等原因,目前尚无商业化的双激素闭环系统。由此衍生出另一种双激素闭环系统替代疗法即胰岛素联合胰淀粉酶类似物(普兰林肽)和三激素闭环系统(胰岛素-普兰林肽-胰高血糖素),这两种闭环系统的研究目前仅取得初期成果,需进行更大规模的研究和临床实践[40]。
与传统的胰岛素泵治疗相比,目前的人工胰腺装置能够改善血糖水平,同时人工胰腺的使用经常与临床显著的低血糖和高血糖发作相关。此外,闭环控制系统在临床使用时涉及患者的隐私保密性和安全性、医疗保险的覆盖、患者的选择性、系统性的管理技巧等挑战,有可能限制其临床应用[41]。实现血糖的完全自动化控制,以达到接近正常的血糖水平和低血糖变异性,从而降低长期糖尿病并发症的风险仍是目前人工胰腺技术研究的最终目标。
相对于AI在胰岛素闭环控制系统较为成熟的应用,辅助口服糖尿病药物策略制定的研究还相对滞后。目前AI在糖尿病药物策略制定中的应用仍属于起步阶段,需要专家知识库的积累、医疗与智能技术深度合作,完善后期的临床实践检验等。此外,AI技术与患者健康数据共同驱动的决策支持系统能够根据患者的日常自我管理过程中产生的数据监督患者服药行为,以及时、有效地提升患者的依从性。
T2DM与认知功能减退加速有关,甚至发展至痴呆,可涉及患者的记忆力、执行功能、语言和视觉空间的下降等,随着糖尿病病程的延长及血糖控制不佳,患者的认知障碍程度会逐渐加重。导致T2DM认知障碍(T2DM with cognitive impairment,T2DM-CI)的因素包括胰岛素失调、低血糖、炎性细胞因子水平升高、长期高血糖状态等,但患者大脑功能改变尚不明确[42],为临床识别和诊断T2DM-CI带来一定难度。目前,诊断主要依靠神经心理学评分,如MoCA和MMSE量表。由于临床评分结果很大程度上受操作者的主观影响,很难得到客观、定量的结果。随着机器学习技术的快速发展,基于神经成像的计算机辅助诊断方法应运而生。研究证实,静息状态功能性MRI成像(resting-state functional MRI,rs-fMRI)和静息状态EEG(resting-state EEG,rsEEG)被用来研究T2DM相关大脑的变化,可用于T2DM-CI的辅助诊断。
我国学者[43]开发了一种基于ML的算法来帮助检测T2DM患者是否患有轻度认知障碍(mild cognitive impairment,MCI),该研究将164名受试者根据神经心理学评分分为T2DM-MCI、T2DM-非MCI和正常对照组,基于选取的rs-fMRI特征训练分类器模型。结果表明,与经典方法相比,该算法具有更好的性能(T2DM-MCI与正常对照组的分类准确率为73.18%),为T2DM-MCI的临床诊断提供了一个机器学习模型。诚然,相较于AI在糖尿病其他方面的应用进展,目前AI对于诊断糖尿病认知障碍的贡献有限,但也为临床诊断糖尿病认知障碍提供了一个新的思路,还需要更多、更大规模的研究探索其有效性和实用性。
2016年,Edwards等[44]完成了首次眼科AI机器人辅助视网膜手术试验,以验证机器人辅助手术的安全性和精确性。该试验招募了12位患者,并随机均分为机器人辅助手术组和传统手术组,在试验的第一阶段,两组无统计学差异;在第二阶段,试验组患者的视力经机器人治疗后得到显著改善。机器人辅助眼科手术有着超越人类能力的精度、准确性和稳定性。该试验的成功意味着AI医学应用使眼部手术有了一个巨大飞跃,直至目前仍在深入研究中,因此有望用于DR患者的手术治疗。
AI技术的快速发展对医学领域产生了重大影响,但仍不可避免地面临着一些挑战和争议。AI可提高临床医生的诊断准确性和减少误差,提高对患者的数据管理效率并提供个性化治疗,一定程度上解放了人工操作,有利于解决疑难问题,从而进一步简化医疗体系的工作流程,减少医用经济成本等。同时,AI技术的出现面临着挑战和争议。首先,AI模型的开发基于医学数据库,其质量和可靠性存在不确定性,建设医学大数据标准化体系和保证智能医学产品可靠是实现AI应用于临床的必要前提。其次,AI难以覆盖训练集外的单个病例,由此可能得出错误的导向。最后,AI的应用不可避免地涉及患者的隐私,在保障隐私的同时达到医疗目的是目前AI面临的挑战之一。总而言之,AI作为一门新兴技术在发挥自身优势的同时,其临床适用性和可行性仍需进一步研究和探讨。
综上所述,AI在DM方面已经取得相对成熟的发展,可协助对DM患者进行整体管理。一方面,AI可应用于DM治疗中出现的各种问题,包括临床诊断、监测、制定治疗计划和设计药物等。另一方面,AI的发展对DM患者治疗具有的独特优势,具体可概括为个性化、精准性、普遍性、参与性、保护性及防患于未然。同时,AI的发展仍面临一些争议和挑战。目前,AI的发展迅速,需要更多的研究探讨其可行性。总之,AI在DM领域发挥着重要作用,前景可期。