黄酮类化合物的生物活性概述

李 伟

（黑龙江省农业科学院畜牧兽医分院，黑龙江 齐齐哈尔 161005）

黄酮类化合物是羟基化的酚类物质，一般由植物在响应微生物感染或生物、非生物胁迫时合成。黄酮类化合物具有多种生物活性，如抗肿瘤、抗炎、抗氧化、抗突变、抗血栓、抗病毒、抗菌等［1］。2020 年农业农村部第194 号公告实施，除中药外的所有促生长类药物饲料添加剂全部停止使用。黄酮类化合物作为植物次生代谢产物，具有天然无抗性，是不可多得的饲料添加剂。本文综述了黄酮类化合物的生物活性，为其进一步开发利用提供依据。

1 黄酮类化合物的生物活性

1.1 抗氧化 黄酮类化合物具有许多生化特性，但几乎所有对其最好特性的描述都是作为抗氧化剂的能力。黄酮类化合物的抗氧化活性取决于核结构中官能团的排列，羟基的构型、取代和总数显著影响抗氧化活性的机制，如自由基清除和金属离子螯合能力。B环羟基构型是清除活性氧（ROS）和活性氮（RNS）的最重要的决定因素，因为它为羟基、过氧基和过氧亚硝酸根自由基提供氢和电子，稳定它们并产生相对稳定的自由基。黄酮类化合物抗氧化作用的机制包括：（1）通过抑制酶或螯合参与自由基生成的微量元素来抑制ROS 形成；（2）清除活性氧；（3）抗氧化防御的上调或保护［2］。

1.2 抗病毒 黄酮类化合物如槲皮素、芦丁和柚皮素等，具有广泛的抗病毒活性，其分子机制主要在于抑制病毒神经氨酸酶、蛋白酶和DNA/RNA聚合酶，以及修饰各种病毒蛋白。不同黄酮的混合物或黄酮与抗病毒药物的组合可增强其抗病毒效果［3］。许多黄酮类化合物被发现通过主要抑制酶“3-糜蛋白酶样蛋白酶（3CLpro）和木瓜蛋白酶类蛋白酶（PLpro）”对SARS 和MERS CoV产生作用，其中槲皮素、草本素和异伐沙尔酮是最有前途的具有抗冠状病毒潜力的类黄酮［4］。

1.3 抗溃疡 消化性溃疡的特征是胃肠道黏膜糜烂，可能到达肌肉层，病因是多方面的。幽门螺杆菌感染和非甾体抗炎药的使用是消化性溃疡发生和发展的最重要的诱因之一。黄酮类化合物能够通过多种作用机制保护胃和十二指肠黏膜免受模拟人类溃疡的不同诱导模型的影响。因此，黄酮类化合物可用作预防药物或膳食补充剂，以预防消化性溃疡的发展及复发［5］。

1.4 抗抑郁 有研究表明脑源性神经营养因子（BNDF）参与黄酮的抗抑郁作用，这种机制与临床抗抑郁药物的作用相似。BDNF调节神经递质和受体活性，并参与海马体和大脑皮层中5-羟色胺能、去甲肾上腺素能和多巴胺能通路的激活和神经发生。服用常规抗抑郁药物（如氟西汀和西酞普兰）后，激活BDNF和TrkB蛋白，从而减轻大多数抑郁症症状。一些黄酮（例如7，8-二羟基黄酮）也作为TrkB 受体激活剂，刺激海马体的神经发生。这些发现为开发治疗抑郁症的替代治疗方案提供了新的可能性，某些黄酮类化合物将会成为治疗抑郁症的安全替代品［6］。

1.5 抗肥胖 大多数常见的黄酮类化合物对肥胖有显著的作用，可以降低体外和体内模型的体重、脂肪和甘油三酯、胆固醇的含量。黄酮对肥胖的影响可以通过不同的机制来观察：减少食物摄入和脂肪吸收，增加能量消耗，调节脂质代谢或调节肠道微生物群。

1.6 抗炎 炎症是机体组织对有害刺激的复杂生物反应，如病原体感染、细胞受损、组织损伤和化学刺激，这是由免疫细胞从血管中迁移并在组织损伤部位释放化学介质所产生的保护性反应。黄酮类化合物对炎症相关疾病如鼻炎、回肠炎/结肠炎、类风湿性关节炎等有重要作用，主要是炎症细胞的募集，ROS、RNS和促炎细胞因子的释放，消除外来病原体并修复受损组织。已知橙皮苷、木犀草素和槲皮素具有此类抗炎特性，它们主要影响参与炎症产生过程的酶系统。黄酮还抑制参与细胞活化的磷酸二酯酶来对抗炎症［7］。

1.7 抗癌 癌症仍然是全球医疗系统负担沉重的主要疾病之一，其全球发病率和死亡率居高不下。活性氧（ROS）在癌症的发生和发展中起着重要作用。黄酮类化合物具有既定的抗癌和抗氧化能力，可以通过抑制ROS 水平来抑制癌症，它调节活性氧（ROS）清除酶活性，参与阻止细胞周期，诱导细胞凋亡、自噬，并抑制癌细胞增殖和侵袭。黄酮类化合物在ROS 稳态方面具有双重作用，它们在正常条件下充当抗氧化剂，是癌细胞中触发凋亡途径和下调促炎信号通路的有效促氧化剂，有时也会引发过度的氧化应激，导致恶性细胞死亡［8］。

1.8 抗菌 中国疾病预防控制中心（CDC）估计，医院获得性感染的20%病原体为多药耐药菌株（MDR），而新型抗生素的开发还没有进展。许多黄酮类化合物显示出很强的抗菌作用，它们能够抑制细菌毒力因子，如金黄色葡萄球菌的溶血活性［9］。尽管研究最多的是天然黄酮类化合物，但半合成或合成黄酮类化合物已被证明具有巨大的潜力，可以抑制甚至杀死浓度低于1 μg/mL的微生物，这些黄酮的取代基通常包括羟基、卤素或其他杂原子环，如吡啶、哌啶等，然而取代基的多样性使得很难就其结构-活性关系得出明确的结论［10］。

1.9 抗疟 疟疾是一种严重的传染病，据世界卫生组织（WHO）统计，全球约40%的人口生活在疟疾流行地区。人类疟疾是由疟原虫属的五种原生动物引起的，即恶性疟原虫、间日疟原虫、卵形疟原虫、三日疟原虫和诺氏疟原虫。恶性疟原虫是最广泛和最致命的物种，它会导致潜在的致命疟疾，如脑疟疾以及全世界大多数与疟疾有关的死亡，死亡率占20%～50%。恶性疟原虫菌株在很短的治疗时间内就会对目前可用的抗疟药物产生不同程度的耐药性［11］。黄酮类化合物具有一定的抗疟性，它生成一个共同特征的药效团，这些药效团进一步对接在恶性疟原虫烯醇ACP还原酶（FabI）蛋白的活性位点，通过抑制FabI 活性来发挥抗疟活性［12］。

1.10 抗糖尿病 糖尿病是由于胰岛素合成、分泌受限，与受体结合的缺陷或胰岛素抵抗的增加而导致的血糖升高。天然黄酮类化合物具有抗糖尿病作用，有能力预防糖尿病及其并发症。黄酮类化合物通过调节糖代谢、肝酶活性和脂质分布来改善糖尿病及其并发症的发病机制［13］。

1.11 保肝 黄酮类化合物对多种因素引起的肝损伤具有显著的保护作用。可以通过提高超氧化物歧化酶、谷胱甘肽S-转移酶和谷胱甘肽过氧化物酶的水平来增强肝脏的抗氧化功能，通过调节血红素加氧酶-1、细胞色素P450和端粒酶等酶活性来提高胰岛素敏感性并抑制肝星状细胞活化，通过抑制肿瘤坏死因子-α、干扰素-γ和白介素-6的表达来减少炎症反应，通过控制基因-p53基因、核因子κB 和磷脂酰肌醇3-激酶/蛋白激酶B 信号传导途径来介导细胞凋亡和自噬，这将为肝损伤的治疗提供一种替代途径［14］。

1.12 降血压 黄酮是一种具有生物活性的多酚化合物，普遍存在于膳食植物和草本植物中。经常食用黄酮类化合物可保护心血管，并减少许多心血管疾病的发病或进展，尤其是高血压。研究表明，花青素摄入与心肌梗死（MI）风险之间存在反向关联。人类随机对照试验（RCT）表明，儿茶素和槲皮素具有显著的降压作用。

1.13 保护神经 神经退行性疾病包括阿尔茨海默病（AD）、帕金森病（PD）、亨廷顿病（HD）和肌萎缩侧索硬化症（ALS），目前尚无减缓或预防疾病发展的治疗方法。年龄是这些疾病发展的最强风险因素，衰老的大脑中发生了许多不同的变化，会增加神经退行性疾病发生的风险，因此针对单个变化的治疗不太可能有效。黄酮类化合物具有广泛的活性，可以特别有效地阻断与神经退行性疾病相关的途径［15］。天然黄酮类化合物对AD或其他神经疾病的患者显示出许多重要的作用。总之，黄酮类化合物及其衍生物具有作为神经系统疾病活性剂的潜力［16］。

1.14 免疫调节 为了验证黄酮类化合物的免疫调节作用，采用体内动物模型和体外细胞模型来评价黄芪总黄酮（TFA）的免疫调节和抗炎活性。体内实验表明，TFA 可增强小鼠巨噬细胞吞噬指数、迟发型超敏反应、血清溶血素水平和免疫器官指数，并减轻小鼠耳水肿、大鼠爪水肿和大鼠肉芽肿形成。体外实验表明，TFA 刺激未刺激的RAW264.7 巨噬细胞中NO 和细胞因子TNF-α、IL-1β、IL-6和IFN-γ的产生，并以剂量依赖性方式抑制由LPS刺激的RAW264.7巨噬细胞中这些炎症介质的过度产生，而不产生细胞毒性。由此说明TFA 具有潜在的免疫调节和抗炎作用，其他黄酮类化合物的免疫调节活性亦可进一步证明［17］。

2 小结与展望

本文重点介绍了黄酮类化合物的生物活性和药理作用，它们对动物的健康和生长发育具有重要作用，但许多结论是通过体外试验或者动物模型获得的，仍然具有一定的局限性，需要进行更多的、持续时间更长的随机对照临床试验以及更加先进的实验技术来证实和量化，并通过计算机辅助方法进行药物动力学分析，探明其作用机制。黄酮类化合物具有如此多的功效，应继续加强研究，并应用于饲料和兽药生产，推动畜牧业可持续发展。