中药对华法林药动学及抗凝作用影响的研究进展

张天娇，陈 潮，陈倩倩，郑培永，李 雪，杨 铭

（上海中医药大学附属龙华医院，上海 200032）

华法林是一种双香豆素类抗凝剂，在治疗慢性心房颤动、血栓栓塞性静脉炎的过程中，以及人工置换心脏瓣膜等手术后，常被用以预防血栓的形成及发展［1］。该药口服有效且作用持久，多用于长期抗凝，但缺点是治疗窗窄，易与其他药物发生相互作用，且疗效存在明显的个体差异，患者在服药期间需监测国际标准化比值（INR），根据其适应症使INR 维持在2.0～3.5 之间。虽然近年来新型口服抗凝剂的使用有所增加，但华法林作为一种传统经济的抗凝药物仍占据非常重要的地位［2］。

临床治疗中华法林常与其他药物联用来增强疗效或者减少副反应的发生，国内一项研究表明，在1 913 例门诊患者华法林处方中，华法林与其他药物联用的比例占62.94%［3］。多项报道证明，药物与华法林的联用不当会引起抗凝不足或出血，严重者可危及生命，所以与华法林相关的药物-药物相互作用（DDI）一直是该领域的研究重点。本文通过检索多个文献数据库，从中药活性成分、单味药或中药提取物、中药复方归纳总结常用中药对华法林药动学及抗凝作用的影响和可能的作用机制，以期指导临床合理用药。

1 药物影响华法林抗凝作用的机制

华法林有S和R两种构型，S-华法林的药理活性是R-华法林的3～5 倍，并能更快地从体内清除。临床上使用的华法林是由2 种异构体等比例构成的外消旋混合物。华法林可以抑制维生素K 环氧化还原酶的活性，进而抑制维生素K 依赖性凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ的生成［4-5］。所以，含大量维生素K、促进肠道菌群生成维生素K 或促进凝血因子合成的药物可以降低华法林的药理作用。另外，促进血小板聚集的药物也会减弱华法林的作用效果。

华法林主要由细胞色素P450（CYP450）酶系家族中CYP3A4、CYP2C9 代谢。CYP450 酶是一种以铁卟啉为辅基的蛋白质，主要存在于肝微粒体中，它的活性受包括遗传、年龄、健康状态、药物本身等多种因素的影响［6］。其中CYP3A4 占比约50%，是CYP450 家族中最重要的酶，参与大概38 个类别、150 种药物的代谢，而CYP2C9 约占CYP450 的20%，参与临床上约10%药物的代谢［7-8］。若临床用药对CYP450 酶产生诱导或抑制作用，将影响华法林的药动学特征。除此之外，药物对华法林的吸收和其与血浆蛋白的结合的影响也是发生DDI 的重要原因。

2 中药对华法林药动学及抗凝作用的影响

2.1 中药活性成分

2.1.1 增强华法林抗凝效果 Δ-9-四氢大麻酚［9］、大麻二醇［10-11］、咖啡因［12］、穿心莲内酯［13］可以增强华法林抗凝的药理作用，其主要机制是抑制CYP450 酶来减缓华法林的代谢。白藜芦醇和反式白藜芦醇可增强华法林的药理活性，除了可以抑制CYP2C9、CYP3A4 活性外［14］，白藜芦醇还能够抑制华法林的外排［15］。但Chiba 等［16］研究表明，0.05%反式白藜芦醇虽然可以提高部分肝药酶的活性，但对华法林的抗凝效果并没有影响，0.5%反式白藜芦醇虽不影响CYP 活性，但能够增强华法林的抗凝血活性，其具体原因还需要进一步研究。另外，甘草次酸可以通过抑制CYP3A4 活性从而增强华法林的抗凝作用［17］。Poór 等［18］研究发现，槲皮素及其代谢产物能够取代人血清蛋白中的华法林，使血液中游离华法林水平升高，从而增强抗凝效果。

2.1.2 减弱华法林抗凝效果 人参皂苷为人参、西洋参等中药的主要活性成分，可降低华法林的药理活性，其主要机制是选择性升高CYP450（主要是CYP2C9、CYP3A4）mRNA 表达，提高凝血因子水平和血小板粘附能力，且作用效果呈剂量和时间依赖性［19-21］。胡椒碱能够在降低华法林生物利用度的同时，降低华法林的血浆蛋白结合率，使游离华法林水平升高，并增加内皮细胞对华法林的摄取，进而提高华法林的清除率，使华法林抗凝效果减弱［22-23］。

表1 总结了各种中药活性成分对华法林药动学及抗凝作用的影响。

表1 中药活性成分对华法林药动学及抗凝作用的影响

2.2 中药提取物或单味中药

2.2.1 增强华法林抗凝效果

2.2.1.1 对代谢的影响 研究表明，安息香、甘草、蜂花粉、枸杞、水飞蓟、大麻、石榴皮提取物、番石榴叶提取物均可抑制CYP450 酶活性从而增强华法林的药理作用。实验显示，安息香可以延长华法林的半衰期，其主要活性成分齐墩果酸、白桦酸等五环三萜类化合物对CYP3A 酶系具有抑制作用，另外，安息香对其他CYP 酶活性也有抑制作用［24］。甘草中的异黄烷类化合物能够抑制CYP3A4 活性［25］。蜂花粉［26］、枸杞［27-29］、水飞蓟［30-31］、大麻［32］主要通过影响CYP2C9 酶途径来抑制华法林的代谢。石榴皮提取物对华法林药动学无显著影响，但其成分鞣花酸可增加华法林Cmax；而番石榴叶提取物与华法林合用可使AUC、Cmax等药动学参数升高［33］。

2.2.1.2 对血小板聚集的影响 穿心莲、银杏、灵芝、红花、生姜均可抑制血小板聚集。研究表明，穿心莲的有效成分穿心莲内酯还可以降低CYP450 mRNA 表达［34-36］。银杏通过抑制血小板活化因子（PAF）水平来抑制血小板聚集，从而与华法林产生协同作用以增强其抗凝效果［37］。Gaudineau 等［38］研究发现，银杏叶提取物体外可抑制CYP450 酶活性。一项关于白鹤灵芝提取物对家兔凝血系统影响的实验表明，该提取物可以延长家兔血浆凝血酶时间、凝血酶原时间、活化部分凝血活酶时间，并降低血浆纤维蛋白原（Fib）水平［39］。红花中有效成分红花黄色素可以抑制血小板活化因子诱发的血小板粘附，从而达到抗血栓的作用以增强华法林的抗凝效果［40］。生姜中的姜辣素可抑制血小板聚集，但作用较弱［41］，另一项临床研究表明，在推荐剂量范围内服用生姜不会对华法林作用产生影响［37］。

2.2.1.3 对其他因素的影响 Shao 等［42］通过模拟分子对接的方法结合荧光分析研究丹参对华法林与人血清蛋白结合的影响，结果表明，丹参可降低华法林与血浆蛋白Ⅰ位点的结合常数，从而提高人体内的游离药物浓度，增强华法林的药理作用。张瑜等［43］的药动学及药效学研究结果显示，红参可以促进华法林的吸收以提高其生物利用度，并降低药物在大鼠体内的清除率，从而增强华法林的作用效果。研究表明，当归中的香豆素衍生物具有抗血栓、抗心律失常等作用，可与华法林产生协同作用从而增强其效果［44］。患者同时服用艾草和华法林导致消化道出血，其原因是艾草中含有的香豆素类化合物与华法林产生协同作用［45］。

2.2.2 减弱华法林抗凝效果 实验证实，葛根可以减弱华法林的作用效果，其机制是诱导CYP450 酶和维生素K 环氧化还原酶活性，同时抑制血栓调节蛋白表达［46］。烟草［47］和绿茶［48］中含有大量维生素K，可对华法林产生拮抗作用，以降低华法林的作用效果。另外，茶叶中含有的咖啡因对细胞色素酶也有一定影响。研究证实，西洋参可以延长血浆凝血酶时间、活化部分凝血活酶时间［49-50］，人参可以诱导大鼠肝药酶活性并使其凝血因子水平回升［50］，它们的主要有效成分是人参皂苷，通过诱导CYP450 酶活性，降低华法林抗凝作用。

表2 总结了各种中药提取物或单味中药对华法林药动学及抗凝作用的影响。

表2 中药提取物或单味中药对华法林药动学及抗凝作用的影响

2.3 中药制剂 舒经化湿汤、香丹注射液、红花注射液、神雄葡萄糖注射液、疏血通注射液、丹红注射液、穿心莲片均可抑制CYP450 酶介导的华法林代谢以增强其抗凝作用。舒经化湿汤［51］和香丹注射液［52］主要影响S-华法林的代谢，这可能与其对CYP2C9 活性的抑制作用有关。红花注射液［53］对CYP 酶的抑制作用可能归因于其所含的黄酮类化合物羟基红花黄色素A 等［54］。Sun 等［55］研究表明，神雄葡萄糖注射液主要通过抑制CYP2C11 的活性增强华法林的药理作用。疏血通注射液［56］和丹红注射液［57］能够使大鼠INR 升高，故这2 种注射液与华法林的相互作用除了对华法林代谢的抑制外还有协同作用。穿心莲片［58］中活性成分穿心莲内酯、脱水穿心莲内酯等可以降低CYP3A4、CYP2C9 表达，从而抑制华法林的代谢，增强抗凝效果。四磨汤［59］和舒脑欣滴丸［60］能够有效抑制血小板聚集，与华法林产生协同作用，同时四磨汤还与凝血酶产生拮抗作用，进一步影响华法林的作用效果。心脏瓣膜手术患者同时服用华法林和生脉饮会导致颅内血肿，其原因可能是生脉饮中所含的红参等中药的活性成分可增强华法林的疗效［61］。Shi 等［62］研究显示，丹参酮ⅡA磺酸钠注射液可以诱导华法林的代谢，使其抗凝效果减弱。

表3 总结了中药制剂对华法林药动学及抗凝作用的影响。

表3 中药制剂对华法林药动学及抗凝作用的影响

3 结语

自华法林的安全性被证实后，其已成为目前使用最广泛的抗凝剂［63］，但华法林也一直因容易与其他药物或食物发生相互作用而备受关注。关于中药影响华法林治疗效果已有大量报道，但相关机制研究并不全面。中药成分复杂多样，含有的香豆素、醌类、黄酮、萜类、木脂素、维生素K 等活性成分对华法林有着显著影响，并且可作用于血液中多种止血靶点包括PAF、环氧化酶、纤溶过程等［64］。P 糖蛋白、肠道菌群（影响维生素K 的生成）受体亲和力等因素的影响尚需要进一步的研究与确认。

华法林多用于慢性病的治疗，服用周期较长，在临床应用过程中应充分考虑其他药物或膳食补充剂对其抗凝效果的影响，密切监测INR 值，以防止抗凝不足或出血等情况的发生。