踝肱指数和肱踝动脉脉搏波速度与血管舒张功能联合载脂蛋白B与载脂蛋白A-1比值对中青年冠心病血瘀证的预测价值研究

陈颖，王子涵，薛崇祥，陶诗怡，孙梓宜，黄力

冠心病是冠状动脉粥样硬化导致的管腔狭窄或闭塞，使心肌缺血、缺氧或坏死而引起的心脏疾病［1］。据统计，我国目前冠心病患者约1 139万，且发病率和病死率日渐升高［2］。近年来，冠心病的发病年龄日趋年轻化［3］。相比于老年患者，中青年冠心病患者发病多无先兆，起病急，常可因急性心肌梗死就诊，甚至院外猝死率更高［4］，因此更应给予高度关注。中医将冠心病划分为“胸痹心痛”范畴，证候要素多属本虚标实，标实以血瘀为首［5］，中医证候分布以血瘀证最为多见［6-8］，而与老年人相比，中青年血瘀证的发生率更高［9］。

2016年陈可冀院士牵头制订的《冠心病血瘀证诊断标准》［10］为中西医临床病证结合客观化诊断模式提供了可靠依据。本研究拟选用臂踝脉搏波传导速度（brachial-ankle pulse wave velocity，baPWV）、踝臂指数（ankle brachial index，ABI）、血管舒张功能（flowmediated vasodilation，FMD）、血清载脂蛋白B与载脂蛋白A-1比值（apolipoprotein B/apolipoprotein A-1，apoB/apoA-1）等简便、无创、可重复性高的体内外指标，探讨动脉弹性、血管内皮功能及血脂指标与中青年冠心病血瘀证的相关性及其预测价值，以期为早期发现中青年冠心病血瘀证提供依据，并为冠心病血瘀证诊断标准的进一步补充完善提供参考。

1 资料与方法

1.1 一般资料 本研究为回顾性研究，纳入2016年12月至2021年12月于中日友好医院中西医结合心脏内科住院治疗的中青年（＜50岁）冠心病患者，并依据冠心病血瘀证的诊断标准分为血瘀证组和非血瘀证组。冠心病血瘀证的诊断标准：满足《2019年欧洲心脏病学会（ESC）慢性冠状动脉综合征诊断和管理指南》［11］中冠心病的诊断依据，即冠状动脉造影检查发现至少1支或其主要分支血管狭窄≥50%；同时满足《冠心病血瘀证诊断标准》［10］中血瘀证诊断，血瘀证候积分≥19分。

收集患者入院后首次冠状动脉造影前的基线信息和血糖、血脂、动脉弹性及血管内皮功能等相关指标进行统计分析。本研究经中日友好医院临床研究伦理委员会批准（2021-139-K97），免除受试者知情同意。

1.2 纳入标准 符合冠心病诊断标准；中青年（＜50岁）住院患者；地域、种族、性别等不限。

1.3 排除标准 主要观察指标数据不完整，且难以补全；近期合并急性感染、严重肝肾功能异常及造血系统、内分泌系统等疾病或因精神、语言等因素影响资料收集。

1.4 观察指标

1.4.1 基本信息收集 本研究信息来源于中日友好医院电子病历系统及医院管理信息系统（Hospital Information System，HIS）。采用双人同时录入数据，并交叉核对数据信息，保障信息的准确性。于中日友好医院中西医结合心脏内科病历系统中筛选中青年患者（＜50岁），记录患者一般信息，并于病历借阅系统中查看入选患者的住院病例资料，记录所有患者的病史资料信息（吸烟史、高血压、糖尿病、高脂血症）和体质指数（body mass index，BMI）。于HIS系统中收集患者检验相关指标：空腹血糖（FBG）、总胆固醇（CHO）、三酰甘油（TG）、低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）、高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）、载脂蛋白B（apoB）、apoA-1等化验指标，并计算apoB/apoA-1。

1.4.2 肢体动脉弹性及血管内皮功能指标采集 采集医院病案借阅系统中患者的肢体动脉弹性及血管内皮功能指标。肢体动脉弹性指标（ABI、baPWV）使用日本OMRON公司的动脉硬化检测仪检测；FMD使用日本UNEX公司的血管内皮功能检测仪检测。两项检查均在冠状动脉造影术前，空腹8～12 h后，于8：00～10：00进行检测。

1.5 统计学方法 采用SPSS Statistics 26.0和MedCalc 20.0软件进行统计分析。正态分布的计量资料以（±s）表示，两组间比较采用独立样本t检验；非正态分布的计量资料以M（P25，P75）表示，两组间比较采用秩和检验；计数资料以相对数表示，两组间比较采用χ2检验。将ABI、baPWV、FMD、apoB/apoA-1纳入多因素Logistic回归分析，探究其与中青年冠心病血瘀证的独立相关性，构建预测模型。绘制预测模型预测中青年冠心病血瘀证的受试者工作特征（receiver operating characteristic，ROC）曲线，并计算ROC曲线下面积（area under the curve，AUC），各指标的诊断最佳截断点为Youden指数最大时的对应值。同时评价该预测模型的灵敏度和特异度，AUC在0.5～＜0.7时模型具有低度准确性，0.7～＜0.9时具有中度准确性，≥0.9时具有高度准确性。以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组患者临床基本特征比较 本研究共纳入中青年冠心病患者206例，其中血瘀证组127例，非血瘀证组79例。两组患者年龄比较，差异有统计学意义（P＜0.05）；两组患者性别、身高、体质量、BMI、吸烟史、高血压患病率、糖尿病患病率、高脂血症患病率、FBG、CHO、TG、LDL-C、HDL-C、apoB、apoA-1比较，差异无统计学意义（P＞0.05，表1）。

表1 血瘀证组与非血瘀证组患者基本特征比较Table 1 Comparison of the basic characteristics of patients between the blood stasis syndrome group and non-blood stasis syndrome group

2.2 两组患者主要观察指标比较 血瘀证组患者ABI、FMD水平低于非血瘀证组，baPWV、apoB/apoA-1高于非血瘀证组，差异有统计学意义（P＜0.05，表2）。

表2 两组患者主要观察指标比较Table 2 Comparison of the main observation indicators of patients between the two groups

2.3 ABI、baPWV、FMD、apoB/apoA-1与中青年冠心病血瘀证关系的多因素Logistic回归分析 以中青年冠心病血瘀证为因变量（赋值：是=1，否=0），以ABI、baPWV、FMD、apoB/apoA-1（赋值均为实测值）为自变量进行多因素Logistic回归分析，结果显示，ABI、baPWV、FMD、apoB/apoA-1是中青年冠心病血瘀证的影响因素（P＜0.05，表3）；获得最佳诊断模型方程为：Logit（P）=ln［P/（1-P）］=5.519-0.599×ABI+0.297×baPWV-0.515×FMD+0.172×apoB/apoA-1，构建中青年冠心病血瘀证的预测模型方程：P=1/［1+e-（5.519-0.599×ABI+0.297×baPWV-0.515×FMD+0.172×apoB/apoA-1）］。模型的稳定性采用最大似然比法及Hosmer and Lemeshow Test进行验证，结果表明预测模型的似然比为209.755，χ2=3.448，P=0.903，表明模型方程拟合优度良好。

表3 ABI、baPWV、FMD、apoB/apoA-1与中青年冠心病血瘀证关系的多因素Logistic回归分析Table 3 Multivariate Logistic regression analysis of the relationship between ABI，baPWV，FMD，apoB/apoA-1 and CHD with blood stasis syndrome in middle-aged and young adults

2.4 ABI、baPWV、FMD、apoB/apoA-1模型预测中青年冠心病血瘀证的效能 绘制预测模型预测中青年冠心病血瘀证的ROC曲线，见图1。ABI、baPWV、FMD、apoB/apoA-1和预测模型预测中青年冠心病血瘀证的AUC分别为0.647、0.676、0.680、0.606和0.807（P＜0.001，表4）。

表4 不同诊断指标预测中青年冠心病血瘀证的最佳截断值及诊断效能指标Table 4 Optimum cut-off value and diagnostic efficacy indicators of different diagnostic indicators in predicting CHD with blood stasis syndrome in middleaged and young adults

图1 ABI、baPWV、FMD、apoB/apoA-1及预测模型预测中青年冠心病血瘀证的ROC曲线Figure 1 ROC curves of ABI，baPWV，FMD，apoB/apoA-1 and predictive model for predicting CHD with blood stasis syndrome in middleaged and young adults

3 讨论

无论何种证型的冠心病患者，其血液流变学指标皆会出现不同程度的异常，突出表现为凝滞、聚集状态。这与血瘀证的病理实质表现相符，印证了心血瘀阻实为冠心病的病理关键［12-13］。总体来说，冠心病基本病机为血行不畅、心脉瘀阻，以血瘀为其核心，贯穿疾病进程始终。随着冠心病发病年龄的年轻化，中青年人群冠心病发病率逐年增加［14］。相比于老年患者，中青年冠心病的发生与吸烟、缺乏体力活动、血脂异常等关系紧密［4，15］。多种因素交互作用造成血管壁及血管内皮损伤，进而引起血管壁弹性下降、血小板聚集能力增强，严重者可导致急性血栓形成或诱发斑块破裂［16］。基于上述中青年人群发病特点，早期诊断及干预对远期临床预后意义重大。

通过分析206例中青年冠心病患者的临床资料，结果显示，在基本临床特征上中青年冠心病患者在性别构成方面以男性居多，其中血瘀证占90.6%，非血瘀证占86.1%，这与既往研究发现一致，可能与女性绝经前的雌激素保护作用有关［17］。在主要诊断指标上，血瘀证组的baPWV、apoB/apoA-1明显高于非血瘀证组，而ABI、FMD水平明显低于非血瘀证组；提示两组患者在动脉弹性、血管内皮功能状态及血脂相关指标方面存在差异性，且血瘀证组患者的血管弹性、舒张功能及血脂状态更差。多因素Logistic回归分析结果显示，ABI、baPWV、FMD、apoB/apoA-1是中青年冠心病血瘀证的影响因素。ROC曲线分析结果显示，当baPWV≥14.93 m/s、ABI≤1.19、FMD≤8.33%或apoB/apoA-1≥0.72时，预测中青年冠心病血瘀证较为准确，且当四者联合诊断时，预测模型的AUC最大，为0.807，此时模型的灵敏度为0.740，特异度为0.734，具有中度诊断准确性。

《金匮要略》言：“经络受邪，入脏腑…四肢九窍，血脉相传，壅塞不通”。血瘀证严重影响“脉络-血管系统”，因气血无法濡养经络窍道，终致心脉瘀阻，络病发于心［18］。在血管功能评价方面，ABI、baPWV、FMD常用于临床无创体外评价肢体动脉弹性及血管内皮功能。研究显示，ABI、baPWV、FMD三者均与血瘀证有相关性［19］，其中baPWV水平与血瘀证积分呈正相关［20］，ABI、FMD水平与血瘀证积分呈负相关［21-22］。临床常以ABI≤0.9为ABI诊断下肢外周动脉疾病的“金标准”［23］。本研究发现ABI≤1.19时诊断血瘀证的可能性更大，诊断界值较“金标准”高，可能与本研究仅纳人群不同有关。纳入的中青年冠心病患者中男性患者所占比例较高、BMI偏高、血糖血脂控制欠佳等因素可能导致冠状动脉病变更加严重，血瘀证更突出，故诊断界值更高。放宽诊断标准，有助于更早发现可疑中青年冠心病血瘀证患者，早期干预，防止疾病发展到更严重的程度。baPWV能较为准确地反映大动脉的硬化程度，baPWV≥18 m/s被认为存在心血管高危因素［24］。本研究结果显示当baPWV≥14.93 m/s时，对中青年冠心病血瘀证的预测结果更好，与既往研究结果相比［24］，诊断界值更低。在此，笔者考虑与baPWV受年龄的影响有关，年龄越大，动脉僵硬度越高，baPWV越快。而本研究纳入的人群为中青年冠心病患者，由于其动脉弹性较好，基础的baPWV值较高龄的患者要低，故可能对结果产生一定的影响。FMD检测在临床中常用于评价血管内皮功能，当FMD＜11.3%时，发生远期心血管事件的风险可升高2.93倍［25-27］。本研究结果得出预测中青年冠心病血瘀证FMD的界值为8.33%，考虑既往研究［25-27］的纳入人群多为健康受试者，而本研究为中青年冠心病人群，血管内皮功能损伤可能更为严重。

血脂和载脂蛋白水平与冠心病发病及疾病进展直接相关，《血证论》言“运血者，气也”，气虚致血流涩滞迟缓而形成瘀血，瘀血与膏浊相互搏结于脉，隐蔽性地导致动脉粥样硬化等血管疾病的发生发展［28］。相较于老年患者，中青年冠心病患者血脂异常的发生率更高，可见其血脂状态更值得人们关注［29］。其中apoB/apoA-1不受他汀类降脂药物影响［30］，较传统血脂指标可能对冠心病风险预测的价值更高［31］。本研究发现apoB/apoA-1对中青年冠心病事件具有独立预测作用，且当apoB/apoA-1≥0.72时，预测效果更佳。与既往研究相比［30-31］，本研究进一步确定了诊断界值，希望能为临床提供一定的参考。

本研究团队注重应用规范化的理化指标来判断中医证型，减少辨证过程的主观性。本团队最初探讨了血管弹性指标检查baPWV、ABI、FMD对冠心病血瘀证的诊断预测价值［32］，又将baPWV、ABI、FMD等指标在绝经后女性这一特殊人群进行研究，探讨三者联合诊断冠心病血瘀证的效能［33］；后续又对糖脂代谢相关指标三酰甘油葡萄糖指数（TyG指数）联合血管功能指标进行探索［34］。前期研究结果虽有差异，但均证实了baPWV、ABI、FMD对冠心病血瘀证具有较好的诊断预测价值。故本研究在前期研究基础上增加脂代谢相关指标apoB/apoA-1，并将人群限定在中青年。首次运用动脉弹性和血管内皮功能检测联合载脂蛋白比值诊断中青年冠心病血瘀证，为今后探究简便易行、可操作性强的联合诊断方法提供一定的参考，选用指标可为早期发现中青年冠心病血瘀证提供新思路，也可为优化补充冠心病血瘀证诊断标准提供参考。但本研究还存在以下不足之处：首先，本研究是一项回顾性研究，尚不能完全排除录入过程中存在的信息偏倚。其次，本研究限定纳入人群为＜50岁的中青年冠心病患者，且因主要研究指标记录缺失等问题导致可纳入样本量偏小，故结果外推性仍需大规模临床研究进一步验证。最后，本研究仅对主要研究的诊断指标在中青年冠心病血瘀证人群中进行了相关性研究，通过联合诊断模型对中青年冠心病血瘀证进行了预测，尚未对冠状动脉狭窄程度及病变支数行进一步分析，且未将中青年人群的其他特点，如睡眠时间、工作压力以及中医证素等内容纳入诊断模型进行研究，团队后续将进一步探索，构建更能够反映中青年人群特点、更具有中医特色的内容、更加完备的临床预测模型。

综上所述，ABI、baPWV、FMD和apoB/apoA-1是中青年冠心病血瘀证的独立影响因素，且四者联合预测价值更高，可为临床早期识别中青年冠心病血瘀证患者提供依据。

作者贡献：陈颖提出研究选题方向，负责临床病例资料的收集和整理，撰写论文初稿；王子涵协助临床数据收集、图表制作及数据核对；薛崇祥负责论文的梳理及修订；陶诗怡、孙梓宜协助论文图表制作；黄力负责论文设计指导、质量控制及审校，对文章整体负责。所有作者确认了论文的最终稿。

本文无利益冲突。