基于十年随访的心血管代谢性危险因素聚集与社区≥55岁人群全因死亡风险关系的队列研究

马万瑞，马乾凤，吴竞捷，王立群，王志忠，5*

心血管代谢性共病（cardiometabolic multimorbidity，CMD）是指同一个体患有2种或2种以上的心血管代谢性疾病，随着人口老龄化程度加剧，高血压、糖尿病、高脂血症等心血管代谢性疾病已成为CMD主要共病模式之一［1］，并占全球成年人疾病负担的50%以上［2］。研究显示，与60岁时没有任何CMD的个体比较，患有1、2、3种CMD的个体预期寿命分别缩短6年、12年和15年［1］。心血管代谢性危险因素聚集（cardiometabolic risk factor cluster，CRFC）指个体暴露2种及以上心血管代谢危险因素，如肥胖、血脂异常、糖耐量异常、血压升高等，是导致CMD的重要原因。2015年我国约有80.8%的成年人有1种及以上心血管代谢性危险因素，约54%的成年人存在CRFC［3］。国内有关CRFC的研究主要集中在流行病学分布特征描述［3-4］，有关CRFC与社区老年人群死亡风险的研究报道尚不充分，既往研究纳入的心血管代谢性指标的数量有限，已不适用于健康大数据背景下精准医学的需要。本研究通过一项随访10年的社区55岁及以上人群队列资料，分析CRFC与≥55岁人群全因死亡风险的关联，为开展≥55岁人群的社区保健和主动应对老龄化提供参考。

1 对象与方法

1.1 研究对象 采用典型抽样法，于2011年9—11月选取宁夏回族自治区吴忠市和银川市5个老年人口比例相对较高的社区，对符合纳入标准的社区≥55岁人群开展一般情况问卷调查、体格检查、超声检查和实验室检查［5］。研究对象纳入标准：年龄≥55岁且每年在目标社区居住超过6个月的户籍居民，知情同意后自愿参加。排除标准：（1）手术恢复期患者；（2）瘫痪卧床者；（3）严重精神症状者；（4）视力及听力障碍者；（5）恶性肿瘤患者及痴呆患者。共有1 046例研究对象纳入研究。本研究经宁夏医科大学生物医学伦理委员会批准（宁医伦字2018-115号），研究对象均签署知情同意书。

1.2 研究方法

1.2.1 基线调查 （1）问卷调查：收集研究对象的一般情况，包括性别、年龄、民族、文化程度、是否独居、是否再婚、是否吸烟（吸烟定义为过去一年中有持续2个月的时间，每周至少吸1次烟）、是否饮酒（饮酒定义为过去一年中平均每个月至少饮酒1次）。（2）体格检查：由经过统一培训的医务人员测量研究对象的身高、体质量、腰围、血压，其中血压连续测量3次，取其平均值。（3）超声检查：由超声科专科医师使用EMP-800型B超在调查现场完成。（4）实验室检查：采集研究对象前1 d禁食高脂食物、隔夜禁食8 h以上的静脉血3 ml，并于抽血后2 h内送至实验室。采用生化检测试剂盒（柏定生物工程有限公司）和MOL-300全自动生化分析仪（上海艾诺公司）检测生化指标，包括：空腹血糖（FPG）、总胆固醇（TC）、三酰甘油（TG）、高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）、低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）、血尿酸（SUA）。

1.2.2 CRFC评价 本研究基线纳入了9项心血管代谢性危险因素：中心性肥胖、4项血脂异常疾病（高胆固醇血症、高三酰甘油血症、高低密度脂蛋白血症、低高密度脂蛋白血症）、高血压、糖尿病、高尿酸血症、非酒精性脂肪性肝病（non-alcoholic fatty liver disease，NAFLD）。具体诊断标准如下：（1）中心性肥胖，依照2005年国际糖尿病联盟发布的中心性肥胖的定义，成年男性腰围≥90 cm、成年女性腰围≥80 cm［6］；（2）4项血脂异常疾病，参照《血脂异常基层诊疗指南（2019年）》［7］，①高胆固醇血症：TC≥6.2 mmol/L；②高三酰甘油血症：TG≥2.3 mmol/L；③高低密度脂蛋白血症：LDL-C≥4.1 mmol/L；④低高密度脂蛋白血症：HDL-C＜1.0 mmol/L；（3）高血压，参照《中国老年高血压管理指南2019》［8］，在未使用降压药物的情况下测量血压，收缩压（SBP）≥140 mm Hg（1 mm Hg=0.133 kPa）和/或舒张压（DBP）≥90 mm Hg，或既往诊断为高血压，目前正在口服降压药物治疗。（4）糖尿病，参照《中国2型糖尿病防治指南（2020年版）》［9］，FPG≥7.0 mmol/L，或既往诊断为2型糖尿病，目前正在口服药物治疗；（5）高尿酸血症，参照《中国高尿酸血症与痛风诊疗指南（2019）》［10］，成年人空腹SUA＞420 μmol/L（不分性别）；（6）NAFLD，参照中华医学会肝病学分会脂肪肝及酒精性肝病学组修订的NAFLD超声诊断学标准［11］，具备以下≥2项者：①肝脏近场回声（强于肾脏）增强；②肝内管道结构显示不清；③肝脏远场回声逐渐衰减。采用心血管代谢性因子危险评分评价因素聚集（或共病）效应，根据COLLINS等［12］的建议，首先控制一般情况变量后，通过构建多因素Cox比例风险回归模型，估计各个心血管代谢性危险因素的回归系数β。然后以回归系数β为权重将所有心血管代谢性危险因素的评分相加得出心血管代谢性危险因素总评分，其评分越高提示CRFC越严重，评分=中心性肥胖×0.257+高胆固醇血症×0.146+高三酰甘油血症×（-0.193）+高低密度脂蛋白血症×0.132+低高密度脂蛋白血症×（-0.062）+高血压×0.129+糖尿病×0.071+高尿酸血症×0.486+非酒精性脂肪性肝病×（-0.440）。

1.2.3 研究对象的随访和分组 本队列随访起始时间为2011年9月，随访截止时间为2021年7月，随访终点事件为死亡。项目组分别于2017年、2019年和2021年完成了三轮入户随访调查，对发现的死亡案例进行记录同时通过身份证号和姓名等信息与国家死因监测信息库比对，核实和补充死亡案例，累计完成了924例的随访，失访率为11.7%。所有数据由项目组专人负责原始信息的保存和数据分析阶段研究对象身份识别信息的隐匿工作。根据年龄分为55～64岁组（459例）和≥65岁组（587例）。

1.3 统计学方法 采用SPSS 25.0统计软件进行数据分析。计数资料以相对数表示，组间比较采用χ2检验。研究对象的随访时间采用精确法计算，以月为单位。采用Kaplan-Meier法绘制不同心血管代谢性危险因素危险总评分社区≥55岁人群全因死亡的生存曲线，差异比较采用Log-rank检验；采用多因素Cox比例风险回归分析全因死亡风险的影响因素，首先构建一般情况变量与社区≥55岁人群全因死亡风险的多因素Cox比例风险回归模型，控制一般情况变量后，分别将心血管代谢危险因素危险总评分、心血管代谢危险因素危险总评分分层（剂量效应分析采用四分位数分为三组：＜P50组，P50～P75组，＞P75组）带入多因素Cox比例风险回归模型，计算报告风险比（hazard ratio，HR）及其95%置信区间（95%CI），采用直接进入法筛选变量；检验水准α=0.05。

2 结果

2.1 研究对象一般情况 研究对象年龄55～88岁，平均年龄（66.4±6.6）岁，截止随访结束，共观察到了106例死亡案例，10年累计死亡率为10.13%。55～64岁组性别、民族、独居情况、吸烟情况、高三酰甘油血症患病情况、低高密度脂蛋白血症患病情况、糖尿病患病情况、高尿酸血症患病情况、NAFLD患病情况、随访结局与≥65岁组比较，差异有统计学意义（P＜0.05）；两组文化程度、再婚情况、饮酒情况、中心性肥胖情况、高胆固醇血症、高低密度脂蛋白血症、高血压情况比较，差异无统计学意义（P＞0.05），见表1。

表1 不同年龄组一般情况、CRFC和全因死亡率比较〔n（%）〕Table 1 The socio-demographical characteristics，cardiometabolic risk factor cluster，and all-cause mortality in participants by age group

2.2 社区≥55岁人群全因死亡风险影响因素的多因素Cox比例风险回归分析 以是否死亡为因变量，以年龄、性别、民族、文化程度、独居、再婚、吸烟、饮酒、中心性肥胖、高胆固醇血症、高三酰甘油血症、高低密度脂蛋白血症、低高密度脂蛋白血症、高血压、糖尿病、高尿酸血症、NAFLD患病情况为自变量（赋值情况见表2），进行多因素Cox比例风险回归分析结果提示，年龄、性别、独居、文化程度可能是社区≥55岁人群全因死亡风险的影响因素（P＜0.05），见表3。控制了一般情况（性别、年龄、民族、文化程度、独居、再婚、吸烟、饮酒）后，多因素Cox比例风险回归模型发现，心血管代谢危险因素总评分可能是社区≥55岁人群全因死亡风险的影响因素〔HR=3.04，95%CI（1.55，5.97），P=0.001〕，且心血管代谢危险因素总评分越高全因死亡风险越高，＞P75组全因死亡风险高于＜P50组〔HR=2.02，95%CI（1.16，3.50），P=0.013〕，见表4；如图1所示，随着心血管代谢危险因素总评分的增加，个体预期中位生存时间缩短，＞P75组累积生存率低于P50～P75组（χ2=4.259，P=0.039）和＜P50评分组（χ2=12.455，P＜0.001），差异有统计学意义。

表2 全因死亡风险影响因素的Cox回归分析变量赋值表Table 2 Variable assignment table for associated factors of all-cause mortality risk incorporated in the Cox regression model

表3 全因死亡风险影响因素的多因素Cox比例风险回归分析Table 3 Multivariate Cox proportional risk regression analysis of associated factors of of all-cause mortality risk

表4 心血管代谢性危险因素及其聚集与全因死亡风险的多因素Cox比例风险回归分析Table 4 Multivariate Cox proportional risk regression analysis the association of cardiometabolic risk factors and cardiometabolic risk factor cluster with all-cause mortality risk

2.3 不同年龄组社区≥55岁人群死亡风险影响因素的多因素Cox比例风险回归分析 以年龄组分层，结果发现控制了一般情况变量后，只有≥65岁年龄组是社区≥55岁人群全因死亡风险的危险因素〔HR=2.79，95%CI（1.36，5.74），P=0.005〕，且心血管代谢危险因素危险总评分越高全因死亡风险亦越高，＞P75评分组全因死亡风险高于＜P50组〔HR=1.83，95%CI（1.02，3.28），P=0.042〕，见表5。

表5 不同年龄组社区老年人全因死亡风险影响因素的多因素Cox比例风险回归模型Table 5 Multivariate Cox proportional risk regression analysis for allcause mortality risk and the total cardiometabolic risk score stratified by age

图1 ＜P50组、P50～P75组、＞P75组人群全因死亡的生存曲线Figure 1 The survival curve for all-cause mortality risk for tertiles of the total cardiometabolic risk score

3 讨论

全球疾病负担研究显示，心血管疾病是全球人口的主要的致残和死亡原因［13］。我国心血管疾病患病率及死亡率仍处于上升阶段，已成为重大的公共卫生问题［14］。血压、体质指数、血糖、血脂等心血管代谢性危险因素之间存在直接或间接的相互作用且具有共同的致病通路［15］，然而，单一的因素与老年人群死亡风险的关联在早期不容易被发现［16］，探讨多个危险因素的综合效应与人群健康的关系成为近年来的研究热点。随着疾病防控关口的前移和老年人存在一种或多种心血管代谢性危险因素异常的比例增加，研究CRFC与不良健康结局的关联具有重要意义。

既往研究纳入指标多以中心性肥胖、TG升高、HDL-C降低、血压升高、血糖升高作为心血管代谢性危险因素［3-4］，而脂肪肝、高SUA等重要的心血管代谢性指标未被重视［10，17］。研究提示高尿酸血症和NAFLD是重要的代谢性紊乱组分，与人群心血管代谢性疾病的发生密切相关。本研究基于既往研究构建的CRFC模型［18］，并计算心血管代谢危险因素危险总评分以评价心血管代谢性指标功能紊乱对健康的综合效应，结果发现在单独的心血管代谢性危险因素与全因死亡风险关联不显著的情况下，控制了性别、民族、文化程度等一般人口学变量和吸烟、饮酒等危险行为因素后，心血管代谢危险因素危险总评分是社区≥55岁人群全因死亡风险的影响因素，且存在剂量-效应关系，即危险因素危险总评分越高其全因死亡风险越高。基于现代全人全生命周期健康保健理念，心血管代谢性危险因素之间是相互作用、逐渐进展的，因此采用CRFC评价社区≥55岁人群健康风险更敏感，有助于开展社区早死高危人群的早期识别和社区综合干预，进而降低死亡风险、延长寿命。

在不同年龄人群中CRFC与社区≥55岁人群全因死亡风险存在差异，≥65岁组的心血管代谢危险因素总评分是社区老年人全因死亡风险的影响因素，且危险评分越高死亡风险亦越高，但在55～64岁组心血管代谢危险因素总评分不是社区老年人全因死亡风险的影响因素，可能与该组本身死亡风险低，样本量不足有关，尚需进一步延长随访观察时间验证。本研究亦发现性别、独居、文化程度是社区老人全因死亡风险的影响因素。国外大样本队列研究提示独居老年人死亡风险增加20%［19］，文化程度与大多数主要死亡原因呈负相关［20］，男性的预期寿命持续低于女性［21］。因此在开展社区老年人保健工作中，应结合人群一般人口学特征，进行精准预防，有望提高干预的效率。

本研究尚存在不足：首先，受样本量的影响，研究没有充分考虑具体的死因风险，需要在今后的大样本研究中验证。其次，研究未收集研究对象的饮食、运动、药物使用等情况，目前尚无法排除其对各项代谢指标的影响。最后，未能发现年龄55～64岁组与社区老年人全因死亡存在统计学关联，尚需继续随访观察验证。

综上所述，单一的心血管代谢性危险因素对社区≥55岁人群的死亡风险的影响是有限的，但多项风险因素综合作用于同一个体则表现出明显的风险累加效应，CRFC可能是社区≥55岁人群全因死亡风险的危险因素，及时识别心血管代谢性危险因素并给予早期干预，可能对降低死亡风险、延长人群寿命有一定的意义，这一发现对于利用个体健康大数据开展高危个体的早期识别也具有重要意义，并为老年人早死的精准预防提供了参考。

志谢：特别感谢宁夏回族自治区疾病预防控制中心慢性病防治所在资料收集过程中提供的帮助。

作者贡献：马万瑞、王志忠进行文章的构思与设计、数据分析、文章的撰写；马乾凤、王立群负责数据的整理与核查；吴竞捷负责文献资料的收集与整理；王志忠负责文章的质量控制及审校，对文章整体负责。

本文无利益冲突。