腹膜后Castleman病1例报告并文献复习

江书典 江敏芝 胡明政

三峡大学第一临床医学院 湖北省宜昌市中心人民医院肝胆胰外科，湖北宜昌 443003

Castleman病（Castleman disease，CD）又称巨淋巴结增生或血管滤泡性淋巴样增生，是临床上一种较为稀少的、表现多样的淋巴组织异常增生性疾病。在2020年5月国家公布的第一批罕见病目录中，就有关于此病的报道[1]。该病于1956年由美国病理学博士Castleman等[2]第一次报道并予以命名。目前国内外报告的文献并不多见，大多以病例的形式展现，鉴于我们对此病的研究不够深入，因此临床上出现误诊及漏诊的情况时有发生，本文回顾性分析1例腹膜后CD的临床资料，供临床参考。

1 病例资料

患者，女性，56岁。因“上腹部疼痛5 d”于2021年5月10日就诊。患者无其他伴随症状，患病以来体力稍有下降，体重短期内无明显改变，入院后查血三系（白细胞2.4×109/L，红细胞3.6×1012/L，血小板93×109/L）均提示下降，肿瘤标志物：甲胎蛋白、癌胚抗原、糖类抗原稍有所上升。胰腺平扫增强（CTA+CTV）检查示：胃-胰尾之间占位伴钙化，考虑间叶源性①胃肠腔外间质瘤，②神经源性肿瘤或血管瘤。肝脏多发海绵状血管瘤。胃左动脉供血胃-胰间肿瘤。肝固有动脉供血肝右叶及部分肝左内叶，胃左动脉分支供血肝左外叶，胃冠状静脉曲张伴静脉瘤形成。综合上述检查，初步诊断为腹膜后肿瘤。完善相关术前检查及排除手术禁忌后于2021年5月13日在全身麻醉下行腹腔后肿瘤切除术，术中见肿瘤位于胃后壁下方，胰腺上缘，大小约为6 cm×5 cm，血供丰富，边界清楚，质地稍硬，活动尚可，包膜完整，未见周围淋巴结肿大。利用超声刀及电刀游离腹膜后肿瘤，分离与胃后壁及周围组织粘连，游离肿瘤至基底部后，结扎基底部血管，完整切除病灶。术后病检：（大体观）暗红色不整形组织一块，大小8.2 cm×7.5 cm×3.1 cm，局部具包膜，切面灰红，实性，质中。病理诊断：（腹膜后病损）镜下显示淋巴结结内淋巴滤泡大多散在分布，其结构混乱，其生发中心萎缩，套区增宽呈同心圆状，局部可见血管长入，滤泡间区可见丰富的小血管增生伴管壁玻璃样变性。免疫组化显示：CD3（滤泡间+），CD20（滤泡+），Ki-67（低表达），CD10（个别萎缩生发中心+），Bcl-2（+），CD5（滤泡间+），CyclinD1（-），SOX-11（-），CD38（散在+），CD138（散在+），HHV8（-），分子病理结果：EBER（-）。见图1～2。诊断为腹膜后淋巴结CD，透明管型。患者术后恢复可，于2021年5月21日出院，出院1年后予以电话随访，患者未诉特殊不适。

图1 CT增强

图2 HE染色（100×）

2 讨论

CD是临床上一种较为罕见的淋巴组织增生性疾病，相关文献显示，CD每年的患病率约为1/50 000[3]，儿童、青年及老年人均可发病，且男性和女性发病率相当[4]，该病可发生于全身的任何部位（包括淋巴结、结外组织和器官），有关研究数据表明其最好发于纵隔，颈部、腹部、腹股沟区等部位次之，腹膜后发病率相对较低[5]，临床上根据淋巴结累及情况将CD分为单中心型（unicentric CD，UCD）和多中心型（multicentric CD，MCD）两种类型，其中单中心型约占80%，常发生于25岁左右的人群，累及单个淋巴结区域，无明显症状，多数由体检时发现，远期生存率高[6]。多中心型发生率相对较低，常发生于50岁左右的人群，可累及多个淋巴结区域及一些重要脏器（肝、肺、肾等），多有全身症状，病死率较高[7]。

CD的病因及其发病机制目前尚不明确，根据现有的研究结果显示[8]，不论是UCD还是MCD，白细胞介素6（IL-6）表达变化及人疱疹病毒8（HHV-8）感染，两大主要发病机制目前研究较为明确，不管是以往还是现有的研究证据表明IL-6与CD联系紧密。以往研究证实CD患者的血清标本和淋巴结标本中IL-6表达增强，切除肿大淋巴结前后对比发现，IL-6的水平较前明显降低，近些年研究发现CD患者存在多种形态的IL-6受体。这些将会为未来精准治疗该病提供重要方向。HHV-8又称卡波西肉瘤疱疹病毒，HHV-8感染与CD相关的可能机制： ①病毒编码IL-6类似物，刺激B细胞增殖并抑制凋亡，从而增加IL-6的表达。②诱导血管内皮生长因子的表达，继而促进新生血管形成。两者共同推动病情进展。研究显示，除此之外还有一些等待深入研究的发病机制，如IL-6以外的其他细胞因子（VEGF、IL-1/IL-5/IL-10、肿瘤坏死因子、表皮生长因子受体等）以及HHV-8以外其他病毒感染（巨细胞病毒、EB病毒等）[9]。

CD的临床表现多无特异性，对于UCD患者，大多数均因体检发现发病部位孤立的肿大淋巴结，或因肿瘤较大压迫周边脏器产生相应症状而就诊，姚静等[10]报道1例儿童腹股沟区CD，因“发现左侧腹股沟区肿物2月”而就诊，刘修平等[11]报道1例左侧颈部CD，因“发现左侧颈部淋巴结肿大2月”而入院，在一项404例的回顾性临床研究当中发现，单个肿大的淋巴结直径约为5.5 cm[12]。本例患者因上腹部疼痛5 d就诊，疑似病变压迫周边组织，术中见肿瘤大小约为6 cm×5 cm，与文献报道基本相符。对于MCD的患者则表现出多样性，除了表现出全身多发的肿大淋巴结以外，还可表现出（如发热、贫血、盗汗、腹胀腹泻等）一般表现及重要器官损害（肝脾肿大、肝肾损伤等）等表现[13]。病情严重者还可表现出多种合并症[14]，如：①POEMS综合征，常累神经、内分泌、皮肤等多个系统，与浆细胞有关；②副肿瘤性天疱疮，临床上较为罕见，常以损害黏膜为特征，特别是口腔黏膜，表现为黏膜糜烂及皮肤多发皮疹等，除此之外还有一些较为少见的并发症如TAFRO综合征、淋巴瘤等。

CD的影像学表现同样也无特异性，B超、CT、MRI、PET-CT等对疾病诊断起一定的辅助作用，CD在B超下表现为边缘清晰、形态规则、内部以低回声为主的实性肿块，何艳萍等[15]回顾性分析了34例CD患者的超声特征，总结出若在B超下出现肿物内部断续短线状高回声，应高度怀疑此病。但这仅限于体表肿大的淋巴结的判断，CT表现常无明显特征性，多数病灶表现出斑片状或分支样钙化，少数病灶表现出低密度或囊性改变，有些学者[16]认为钙化是CD的重要特征性改变，但这又限于UCD患者，相比于B超及CT，MR在软组织上更具有优势，在T2WI抑脂下表现为高低混合信号，T1WI抑脂下表现出较为均一的稍低信号，增强扫描动脉期强化明显，平扫低信号区几乎不强化，其在抑脂T2WI像及DWI序列病灶呈高信号的表现有一定的特征性[17]。PET-CT对于淋巴结的代谢判断方面较有优势。是该病与淋巴瘤鉴别的一个重要依据。CD最终确诊需依靠病检及免疫组化，其病理特点表现多样，常表现出3种类型，分别为透明血管型（HV） 、浆细胞型（PC）、混合型（Mix），其中（HV）约占总类型的90%，最为多见，浆细胞型（PC）次之，混合型（Mix）则占比最少。HV型镜下多可见典型的“洋葱皮”样或“棒棒糖”样结构，即增生的小淋巴细胞围绕着萎缩的生发中心呈同心圆样排列，萎缩的生发中心内充满异常增生的滤泡树突细胞，淋巴滤泡间有玻璃样或纤维样变性的小血管穿入生发中心，而PC型常不表现出类似“洋葱皮”样结构，但可见成簇的不同程度浆细胞增长，混合型则兼具两者的部分结构。就免疫组化而言，三者不表现出明显差异，徐傲等[18]学者回顾性分析45例CD患者的免疫组化发现，CD20、CD3、bcl-2、CD23、CD10、CD4、CD68、CD38、CD138、Ki-67 均有不同比例的表达，本例患者免疫组化结果基本与报道相符。

对于CD的诊断，最早在20世纪90年就有学者提出该病的诊断标准[19]，见表1。此诊断目前仍在广泛使用，之后有学者提出该病的金标准[20]即术前淋巴结活检，术中快速病检，术后常规病检及免疫组化。因该病术前诊断较为困难，容易误诊，故常常需要跟一些疾病相鉴别，UCD患者病变绝大多数均表现为单一肿大淋巴结，本例患者为腹膜后CD，因此需与嗜铬细胞瘤、副神经节瘤、腹部血管性肿瘤等相鉴别，对于MCD，因其病变累及全身，特别注意应该与一些能引起全身多处淋巴结肿大的恶性肿瘤相鉴别。诸如多发性骨髓瘤，淋巴瘤等。

表1 CD诊断标准

根据以往的研究总结认为，对于绝大多数的UCD患者，手术完整切除病灶为该病主要的治疗手段，且能起到一定的诊断作用，对于少数术前评估无法切除病灶或术中难以完整切除病灶的患者，有学者曾以个案报道，予以行术前新辅助化疗，能使病灶缩小而后根治性手术切除[21]。而术中难以完整切除病灶的患者，术后给予适当的化疗也能起到一定的疗效[22]。有文献报道显示[23]，UCD患者对放疗的敏感性高达72%，以往的手术方式均为开放性手术切除，随着微创时代的发展，腹腔镜技术也被应用于该病的治疗，近年来陆续出现一些行后腹腔镜手术成功的案例报道，腹腔镜手术创伤小，恢复快，目前认为是后腹膜CD理想的治疗方法。本例患者术前诊断不明确，故采用传统开放的手术方式，术后病检提示腹膜后CD。由于MCD患者表现多样，且累及全身，故目前为止仍无标准的治疗方案，仍在持续的探索中，对于早期病灶且只累及少数区域的患者，可选择手术治疗及术后放疗的方式[24]。目前MCD患者大多采用保守维持方式治疗为主，①对于那些没有全身反应而仅有全身多处淋巴结肿大的患者，即便是不经过系统治疗，少数患者病情也可以不发生变化，这样的患者可予以等待和观察；②激素治疗能够起到一定的缓解作用，Dispenzieri等[7]研究报道显示一半的患者将糖皮质激素作为一线药物治疗，其中有超过一半患者临床症状有所改善。但激素在治疗减量过程中非常容易造成复发，且长期应用激素易导致免疫力下降而增加感染风险。故目前不将糖皮质激素作为MCD患者的单一药物治疗；③对于那些有全身反应、一般情况不好、合并有多器官功能障碍的MCD患者，可考虑行单药或者联合化疗，目前较为常用的治疗方案是利妥昔单抗联合或不联合CHOP（R±CHOP）。Chronowski等[25]学者采用CHOP方案显示，接近50%MCD患者的病情较长时间可以不发生恶化。但副作用比较多；④免疫调节治疗，如沙利度胺、来那度胺等药物，Puzik等[26]研究显示沙利度胺能通过降低IL-6等炎症因子的水平而发挥抗炎作用。目前也成功报道了一些单用或者联合使用该种药物治疗MCD有效的案例，该种药物效果好，不良反应少，价格便宜，部分药物未来有望成为MCD患者的只要治疗药物；⑤还有一些其他的治疗方案，如抗病毒治疗、生物治疗（IL-6受体抗体、IL-6抗体）等，目前报道较为少见，也未被广泛应用于临床，尚缺乏大规模临床研究评估其有效性。绝大多数的UCD患者行手术切除后，预后良好，复发率低，Zhang等[6]回顾性分析了145患者的研究结果显示其5年生存率可高达97%，有少数学者报道UCD向MCD转化的案例，但病例数太少，不具有代表性。对于MCD患者，往往累及多系统，预后较差，有相关文献报道，其生存期在0～14个月[27]，也有研究显示其5年死亡率高达35%[7]。

综上所述，CD是临床上发病率较低的一种疾病，尤其是腹膜后UCD更为少见，其病因和发病机制尚在探索的初级阶段，临床表现及影像学常表现出多样性，因此临床上容易误诊及漏诊，对于UCD患者，首选手术切除治疗，预后良好，可长期生存，而MCD尚缺乏统一的治疗方案，预后差，死亡率高。