喹硫平或奥氮平联合多奈哌齐治疗血管性痴呆对认知障碍与肝肾功能的影响

李清金 金 璇 洪春永 陈培能 韩玉惠▲

1.厦门大学附属东南医院 （联勤保障部队第909医院）神经内科，福建漳州 363000；2.福建医科大学附属漳州市医院心血管内科，福建漳州 363000

血管性痴呆（vascular dementia，VD）是因急慢性脑血管病变、长期脑组织血流灌注不足、脑缺血、脑积水等因素诱发的不同程度的认知障碍，最后进展为痴呆，临床表现为记忆、执行能力、认知行为等多认知领域损害[1]，其中精神行为症状发生率较高，对患者生活质量造成严重影响，甚至对患者生命安全造成威胁，随着老龄化加剧，其发病率呈现上升趋势[2]。多奈哌齐能抑制脑内乙酰胆碱分解，改善VD，但对VD伴随精神症状者效果不佳，临床上常选择奥氮平等非典型抗精神病药治疗VD伴精神症状[3]。目前关于非血管性病变所致痴呆的研究较多[4-5]，而有关VD伴精神症状的研究较少，且无比较成熟的治疗手段[6]。因此，探索一种兼具安全性和有效性，且能够有效改善患者认知障碍的疗法具有重要意义。为此，本研究旨在探索多奈哌齐与奥氮平或喹硫平联合治疗VD的临床疗效及对患者认知障碍与肝肾功能的影响，具体研究结果报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2020年6月至2021年12月厦门大学附属东南医院（本院）神经内科收治的60例VD患者作为研究对象。按随机数表法分为对照组和研究组，每组各30例。两组性别、年龄、痴呆病程等一般资料比较，差异无统计意义（P＞ 0.05），具有可比性（表1）。纳入标准：①符合2018年中国医师协会神经内科分会认知障碍疾病专业组制定的《2018中国痴呆与认知障碍诊治指南（一）》中关于VD的诊断标准[7]；②Hachinski缺血指数量表积分＞4分；③年龄＞60岁，病程≤12个月。排除标准：①合并严重心、肝、肾疾病以及癫痫病、精神疾病患者；②非血管性疾病致意识障碍及智力损害者（如梅毒等）；③硬脑膜下腔出血或昏迷者及对研究药物过敏者。本研究已经得到本院医学伦理委员会的审查和批准（批件号：L2022001），所有受试者均自愿参加本研究并签署研究知情同意书。

表1 两组一般资料比较

1.2 方法

两组均采用抗血小板聚集、改善循环、促智药等常规对症治疗，同时进行智能康复锻炼，内容包

括：注意力锻炼、定向力锻炼、记忆力锻炼、空间知觉与视知觉锻炼、逻辑推理能力锻炼，每天训练2 h，每周训练5 d，连续锻炼3个月。

研究组：采用多奈哌齐联合喹硫平治疗。具体方法为：多奈哌齐片（植恩生物技术股份有限公司，国药准字H20040751，规格：5 mg）口服，1片/次，1次/d；喹硫平（湖南洞庭药业股份有限公司，国药准字H20160665，规格：0.1 g）口服，1片/次，1次/d，连续服用3个月。

对照组：采用多奈哌齐联合奥氮平治疗。具体方法为：多奈哌齐片用法用量与研究组一致；奥氮平（齐鲁制药有限公司，国药准字H20010799，规格：10 mg）口服，1片/次，1次/d，连续服用3个月。

1.3 观察指标及评价标准

①认知功能评价[8]。在治疗前和治疗后3个月，采用蒙特利尔认知评估（Montreal cognitive assessment scale，MoCA）量表评价患者的认知功能，包括注意力、执行功能等11个项目，总分30分，评分越高说明患者认知功能越好。②日常生活活动能力评估（activities of daily living scale，ADL）量表[9]。采用ADL量表进行评价，包括14个条目，总分56分，评分越高说明患者日常生活活动能力越差[10]。③肝肾功能检测。在治疗前后采集空腹静脉血5 ml，采用医用离心机（湖南湘仪实验室仪器开发有限公司）离心后取上清液置于-80℃环境下贮藏待检；然后采用全自动生化分析仪（德国西门子）检测肝功能[血清天冬氨酸氨基转移酶（aspartic transaminase，AST）、丙氨氨酸氨基转移酶（alanine aminotransferase，ALT）]和肾功能[尿素氮（blood urea nitrogen，BUN）]水平，所有操作严格按照试剂盒（美康生物）说明书进行。④临床疗效评价标准[11]。显效：MoCA量表评分提高70%～100%、ADL量表评分下降70%～100%，症状基本消失或明显改善，生活可自理；有效：MoCA量表评分提高30%～69%、ADL量表评分下降30%～69%，症状有所减轻，生活可自理；无效：MoCA量表评分提高0%～29%、ADL量表评分下降0%～29%，症状无明显改善或加重，生活不能自理。总有效率=（显效+有效）例数/总例数×100%。⑤不良反应。包括头晕、乏力等，总发生率=不良反应例数/总例数。

1.4 统计学方法

使用SPSS 19.0统计学软件进行数据分析，计量资料采用均数±标准差（±s）表示，组间比较采用t检验；计数资料用[n（%）]表示，组间比较采用χ2检验，以P＜ 0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组治疗前后认知功能与日常生活活动能力比较

两组治疗后MoCA量表评分高于治疗前评分，差异有统计学意义（P＜ 0.05）；两组治疗后ADL量表评分低于治疗前评分，差异有统计学意义（P＜ 0.05）；两组治疗后MoCA、ADL量表评分比较，差异无统计学意义（P＞ 0.05）。见表2。

表2 两组治疗前后MoCA、ADL量表评分比较（分，x ± s）

2.2 两组治疗前后肝肾功能比较

两组治疗前AST、ALT和BUN水平比较，差异无统计意义（P＞ 0.05）；两组治疗后AST、ALT和BUN水平比较，差异无统计意义（P＞ 0.05）；两组治疗前后组内AST、ALT和BUN水平比较，差异无统计意义（P＞ 0.05）。见表3。

表3 两组治疗前后肝肾功能比较（x ± s）

2.3 两组临床疗效比较

两组临床总有效率比较，差异无统计学意义（P＞ 0.05）。见表4。

表4 两组临床疗效比较[n（%）]

2.4 两组不良反应发生情况比较

研究组不良反应总发生率低于对照组，差异有统计学意义（P＜ 0.05）。见表5。

表5 两组不良反应发生情况比较[n（%）]

3 讨论

有研究显示VD患者脑内合成乙酰胆碱的胆碱乙酰转移酶水平明显低于健康人群，提示VD患者与胆碱能神经传递功能受损密切相关[12]。本研究对多奈哌齐联合奥氮平或喹硫平的疗效进行比较分析，结果显示两组在改善VD患者的认知功能与日常生活活动能力方面，差异均有统计学意义（P＜ 0.05），这与梁东旭[13]研究结果大致一致。从药理作用分析，多奈哌齐可以增加突触间隙的乙酰胆碱浓度，还能改善脑血流，降低谷氨酸及自由基对脑神经元的毒性作用，保护脑细胞，从而起到改善患者认知功能的效果[14]。

本研究结果显示，多奈哌齐联合喹硫平的不良反应总发生率低于多奈哌齐联合奥氮平，差异有统计学意义（P＜ 0.05），显示出更好的安全性。Summers等[15]研究发现，奥氮平虽然具有较强的拮抗多巴胺受体的作用，但易引发锥体外系反应，影响上气道肌肉功能，尤其是咽部扩张肌功能的协调性，诱发上气道梗阻，导致呼吸抑制，从而引发头晕乏力、睡眠障碍等不良反应。喹硫平对多巴胺和5-羟色胺具有双重阻滞作用[16]；但喹硫平对5-羟色胺的亲和力弱于奥氮平[17]。因此，相较于奥氮平，喹硫平发生呼吸抑制和睡眠障碍等不良反应的概率较小。由于喹硫平对5-羟色胺的亲和力稍低，与多奈哌齐联合，可在保证基本疗效的基础上减少不良反应发生率，因而用药安全性更高，这与国内研究结果一致[18]。

综上，多奈哌齐联合奥氮平与喹硫平治疗在改善VD患者认知障碍及临床总有效率方面作用相当，肝肾功能损害小；但多奈哌齐与喹硫平联合治疗对患者睡眠及呼吸功能的不良影响更小，安全性更高，值得临床借鉴。但本研究的样本量偏少，且属于单中心研究，随访时间偏短，可能存在一定统计学偏倚，未来可开展多中心、大样本研究。