替罗非班动脉局部给药在内囊预警综合征患者中的疗效观察

马媛媛，陈枫蕾，容琼文

海南医学院第一附属医院神经内科，海南海口 570102

内囊预警综合征是一种罕见的短暂性脑缺血发作（transient ischemic attack，TIA），发病率约占TIA的1.5%[1]。最早由Donnan 等人于1993 年提出，早期定义为24h 内至少存在3 次刻板样偏侧运动功能或感觉功能障碍，影响2 个或更多解剖区域，如颜面部、手臂和腿，不伴有皮质症状，后来的研究定义为72h 甚至延长至7d[2]。内囊预警综合征虽然发病率低，但进展为脑梗死的发生率高，且通常预后不佳[3]，频繁发作的功能障碍增加患者的焦虑情绪。目前其发病机制尚不清楚，大部分研究认为与小动脉病变相关，且缺乏公认的标准治疗方案，口服抗血小板药物、抗凝治疗、扩容、降纤、稳定斑块和控制血管危险因素等手段很难阻止其再发作[4]。研究表明替罗非班是一种速效高选择性血小板糖蛋白Ⅱb/Ⅲa 受体拮抗剂，在急性轻中度脑梗死患者中静脉应用替罗非班是安全的，也可用于机械取栓失败后的补救治疗[5]。研究显示血管内介入治疗联合应用替罗非班并不增加不良反应的发生率，并可改善患者远期预后[6]。本研究收集10 例接受动脉局部应用替罗非班氯化钠注射液治疗内囊预警综合征患者的临床资料，分析内囊预警综合征患者的危险因素、临床特点及其预后。

1 资料与方法

1.1 临床资料

回顾性选取2020 年1～12 月于海南医学院第一附属医院住院治疗的内囊预警综合征患者10 例。纳入标准：符合内囊预警综合征的诊断标准；年龄18～80 岁；家属及患者签署介入手术知情同意书及动脉应用替罗非班知情同意书。排除标准：肝肾功能不全者；大血管闭塞患者；血小板减少患者；近3 个月内接受外科手术或有严重外伤史；合并精神系统疾病、肿瘤患者；孕产妇。本研究经海南医学院第一附属医院伦理委员会批准（伦理审批号：2021 科研第75 号）。

1.2 治疗

所有患者行血管介入治疗，经动脉导管给予8～10ml 的替罗非班氯化钠注射液[批准文号：国药准字H20041165，生产单位：远大医药（中国）有限公司，规格：100ml:盐酸替罗非班（按C22H36N2O5S 计）5mg与氯化钠0.9g]，术后持续给予静脉内泵入6～8ml/h替罗非班，持续时间24～72h。术后24h 复查颅脑CT，无出血则加服双联抗血小板药物，替罗非班和双联抗血小板药物（阿司匹林肠溶片100mg+氯吡格雷片75mg）重叠治疗4～6h。

1.3 观察指标

①血管介入治疗后24h 行颅脑CT 扫描确定是否存在颅内出血；若患者出现任何的神经功能恶化应立即复查颅脑CT，颅内出血情况根据欧洲急性卒中协作研究分为5 类[7]。②神经功能评分采用美国国立卫生研究院卒中量表（National Institute of Health stroke scale，NIHSS）评价：记录入院时、动脉介入手术前及动脉注入替罗非班24h、48h 和术后7d 的NIHSS 评分。③术后 90d 的改良 Rankin 量表（modified Rankin scale，mRS）评分，mRS 评分0～2 分时定义为获得良好预后。

1.4 统计学方法

采用SPSS 20.0 软件对数据进行分析处理。计量资料符合正态分布的以均数±标准差（±s）表示，不符合正态分布的以中位数进行统计描述。

2 结果

2.1 患者的一般资料

本研究共纳入10 例患者，其中男8 例，女2 例，年龄49～79 岁，平均（64.7±10.5）岁，既往均无缺血性卒中、缺血性心脏病、周围血管病病史，其中高血压7 例，糖尿病4 例，房颤1 例，高脂血症4例，高同型半胱氨酸血症2 例；3 例有饮酒史，4 例有吸烟史。10 例患者中2 例表现为TIA，术前弥散加权成像未见新发梗死病灶，8 例表现为进展性卒中，见表1。

表1 患者的人口学特征、危险因素、血管情况和结局

2.2 入院时及治疗前后的NIHSS 评分变化

从首次出现症状至动脉局部给药中位时间为32h，最短时间为13h，最长时间为84h。其中3例患者给予双联抗血小板药物（阿司匹林肠溶片100mg+氯吡格雷片75mg）治疗，患者仍存在反复发作性神经功能缺损且症状进行性加重。动态监测患者的NIHSS 评分变化，患者入院时的中位NIHSS 评分2.5 分，术前NIHSS 评分6 分，术后24h 的NIHSS评分6 分、术后48h 的NIHSS 评分5 分；术后7d的NIHSS 评分5 分。

2.3 患者治疗后的不良反应发生情况和预后

术后不良反应包括颅脑出血和颅脑CT 提示中线移位。所有患者住院期间无不良反应发生。随访中1 例患者失访，9 例患者90d 的mRS 评分中位评分1 分，其中4 例患者完全恢复未遗留任何后遗症状，2 例患者遗留严重后遗症（mRS 评分≥3 分）。患者7 的mRS 评分3 分，该患者从发病至血管介入治疗共84h，且该患者存在高血压、糖尿病，伴颅内血管狭窄，在联合应用双联抗血小板药物治疗的情况下其神经功能缺损症状进行性加重，后行支架植入+动脉局部注射替罗非班治疗。患者10 的mRS 评分4 分，该患者从发病至血管介入治疗共32h，且存在心房颤动，伴大脑中动脉狭窄，在联合使用双联抗血小板药物治疗情况下，患者症状持续加重后行机械取栓+动脉注射替罗非班治疗。

3 讨论

内囊预警综合征是一种罕见的临床综合征，表现为反复发作性刻板样偏侧运动功能或感觉功能障碍，不累及皮质，普遍认为内囊预警综合征与颅内外大动脉病变关联不大，而与颅内小血管病变有关[8]。本文回顾性收集10 例内囊预警综合征患者的临床资料，发现多数为高龄患者，平均年龄65 岁，其中5 例患者不存在颅内外血管狭窄。大部分患者合并高血压、糖尿病等基础疾病，并有吸烟和饮酒史。

目前，内囊预警综合征尚无统一的标准治疗方案，研究指出口服抗血小板药物难以阻止患者最终发生脑梗死，40%～60%的患者在10d 内演变为脑梗死[9-10]。研究指出重组组织型纤溶酶原激活剂静脉溶栓有一定疗效，可改善神经功能缺损，但不能阻止最终发生脑梗死的结局[10-11]。研究表明替罗非班是一种短效的、可逆性的血小板糖蛋白Ⅱb/Ⅲa 受体抑制剂，可抑制纤维蛋白原与血小板结合，有效防止血小板聚集和继发性血栓形成[12]。多项研究显示，替罗非班在急性脑梗死患者中的应用并不增加不良反应，是一种安全的抗血小板聚集药物[13-16]。本研究采用动脉局部注射替罗非班，动脉给药可直接作用于血栓部位，快速溶解血栓并可减少药物用量和不良反应发生。本研究中无1 例患者出现不良反应，结合既往的文献报道提示动脉局部注射替罗非班是安全的。

如何阻止内囊预警综合征进一步发展，改善患者的最终结局是临床治疗急需解决的问题。本研究纳入患者存在不同程度的发作或进行性加重。患者术前NIHSS 评分较入院时加重，提示患者神经功能缺损症状在抗血小板聚集、稳定斑块等治疗方案下未得到有效控制。术后NIHSS 评分较术前均有不同程度的改善，虽差异无统计学意义，但可见随着时间的推移，患者的NIHSS 评分逐渐降低，提示患者神经功能缺损症状有一定程度的改善。90d 的mRS评分结果显示，7 例获得良好结局。Tang 等[6]研究指出血管介入治疗联合动脉应用替罗非班可提高血管再通率，并改善第90 天的mRS 评分。由此推测，替罗非班局部应用可减轻内囊预警综合征患者的神经功能缺损症状，改善远期预后。

血管介入治疗联合动脉应用替罗非班在急性脑梗死的应用仍存在争议。其中替罗非班的用量、患者选择和手术时机仍是目前争议的焦点。指南推荐动脉注射替罗非班为机械取栓失败后的挽救治疗手段。对小动脉闭塞导致的缺血性脑卒中，动脉取栓、支架置入等方式不能解决血栓负荷问题。动脉局部应用替罗非班对小动脉闭塞引起的急性缺血性卒中可能是一种新的可供选择的治疗方案。基于现有证据，动脉局部应用替罗非班治疗的时机仍存在争议，但本研究结果表明患者越早治疗，术后获益的可能性越大。

综上所述，内囊预警综合征患者动脉局部应用替罗非班未增加不良反应，可一定程度上促进患者的神经功能恢复。