医疗器械拓展性临床试验的特点分析及伦理审查策略

赵心清,杨梦婕,王思洁,乔雯俐,李雪宁

(复旦大学附属中山医院医学伦理委员会,上海 200032)

对于恶性肿瘤、罕见病患者而言，因为缺少有效治疗手段，参与相应医疗产品的临床试验可能是他们延长生命、减少痛苦的一点希望。但是，较为严格的入组/排除标准使得并非所有患者都有机会获取试验用新医疗产品(药品/器械/疫苗)，特别是一些病情危重者和特殊人群往往被排除在外。在一定理论、非临床研究和少量临床研究信息数据的支持下，一些国家和地区相继建立和实施了对处在临床研究阶段，还未获得上市批准的医疗产品用于患有危及生命或严重影响生活质量,需早期干预且无有效治疗手段的疾病的患者进行治疗的规范制度，即拓展性临床试验或称为同情使用制度[1]。美国食品与药物监督管理局(FDA)制定了研究性器械豁免制度(investigational device exemption)和《尝试权法案》(Right to Try Act)，帮助绝症患者获得未经FDA完全批准的研究器械和药物治疗[2-3]；英国药监机构2002年颁布《医疗器械条例》中有一项人道主义使用豁免，并于2020年规定了特殊使用无英国合格评定(UK Conformity Assessed Marking，UKCA)认证标志医疗器械的基本要求[4]。日本卫生科学理事会药物制度修订组还提出应为拓展性临床试验建立专门的不良事件报告系统[5]。

与药物和疫苗相比，个体差异、种族差异对于医疗器械的安全性和疗效影响较小，因此医疗器械拓展性临床试验的开展具有更大的可行性。我国在2020年发布了《医疗器械拓展性临床试验管理规定(试行)》要求拓展性临床试验需经过伦理委员会审查，但缺少具体的配套执行文件来提示审查重点和规范拓展性临床试验的伦理审查工作，因此伦理委员会对该类试验的审批面临一定的挑战。本文希望通过分析拓展性临床试验特点，参考国外相对成熟的管理经验，以医疗器械拓展性应用为例，为我国医疗器械试验产品的拓展性临床试验伦理审查内容和要点提出一些建议。

1 医疗器械拓展性临床试验的双重属性及伦理审查要点

医疗器械拓展性临床试验在我国虽然仍被定位为试验行为，但其主要目的是补充救治手段，以满足受限于法规无法获得最新治疗方式的危重患者的医疗需求，因此，在审查时就具有了医疗伦理和科研伦理的双重属性。

1.1 满足紧迫医疗需求带来的医疗伦理审查要点

目前，虽然在《关于深化审评审批制度改革鼓励药品医疗器械创新的意见》等政策支持下，医疗行业创新能力不断提高，但整体而言，我国医疗器械的上市较欧美国家仍有延迟。医疗器械从注册临床试验完成入组(仍未完成疗效/安全性评估)到市场可及存在较长的时间窗。生命健康权是人的基本权利，针对部分仍然缺少常规诊疗手段的患者，拓展性临床试验与其说是一项研究，不如说是无可替代的治疗方案。因此，在医疗层面充分评估患者的治疗选择，评估加入拓展性临床试验是否是其最佳获益，是基于“有利”和“不伤害”原则的最基本的伦理准则。如何公平地提供珍贵的“治疗”机会，也是需要谨慎考虑的伦理难题。

1.2 风险的未知性带来的科研伦理审查要点

各国拓展性临床试验的开展前提都是经初步临床医学评估及分析可能使患者获益，但均未对器械安全性作出约定：如美国FDA要求符合医疗器械扩大准入程序的试验产品为正在进行已批准相同用途的对照临床试验，或已完成临床试验但暂未获得上市批准或许可的产品[2,6]；日本独立行政法人医药品医疗器械综合机构(Pharmaceuticals and Medical Devices Agency，PMDA)规定拓展使用制度针对的是正在日本国内开展或已完成临床试验但未获批上市，有较高医疗需求的产品[5]；中国要求医疗器械拓展性临床试验应在具有与拟开展的拓展性临床试验相适应的诊疗项目和一定治疗或研究该疾病能力的三甲医院，且正在开展该医疗器械临床试验的机构内进行；使用方法应当与正在开展的或者已结束的临床试验一致，其适用范围不应当超出正在开展的或者已结束的临床试验确认的适用范围[7]。所以，医疗器械拓展性临床试验虽不是试验器械首次用于人体，但仍存在相当的未知性，尤其是长期安全性。各国也要求企业应当积极尽责申请试验用医疗器械的国内注册，以确保可以持续收集器械的安全性和疗效数据。因此，基于“尊重”原则，充分告知患者其现状、替代治疗选择和持续更新器械研发进展均是伦理审查需注意的伦理要点。

2 拓展性临床试验和临床试验的区别对比

2.1 提出试验需求的角色不同

从国际层面看，以注册为目的的医疗器械临床试验通常由医疗器械研发生产企业提出试验需求满足产品上市的需求，企业与研究机构(研究者)签订协议即可开展，而拓展性医疗器械临床试验比较特殊，可由主治医生、企业或研究者、患者提出试验请求[2,5,8-10]，以满足治疗需求。因此，从国际层面看，拓展性临床试验可以是企业发起的临床试验(IST)，或研究者发起的临床研究(IIT)，只要受试者、研究者、申办者和临床试验机构明确各自的权利、责任与义务即可。目前，我国法律法规虽然尚未明确拓展性临床试验的发起方，但针对此类试验要求参照《医疗器械临床试验质量管理规范》(GCP)，同时要求申办者履行向省级药监部门备案和对试验实施监查等事宜，且要求拓展性临床试验的数据需要在注册申请时提交。我国拓展性临床试验根据规定由患者、申办者或者研究者提出均可，前提是经医生或研究者判定，认为患有危及生命且尚无有效治疗手段的疾病的患者因使用试验用医疗器械引起的风险不大于疾病自身风险；预期的受益应当超过可能出现的损害。医疗器械拓展性临床试验的受试者作为协议的一方，这点与注册类临床试验有显著差异。

2.2 研究设计思路不同

临床试验是在患者或健康人体上进行的系统性研究，目的在于确定试验药物或医疗器械的安全性与有效性，以满足产品注册的需求。由于研究结果的准确性和科学性与研究人群的选择密切相关，因而在制定方案时需综合考虑试验产品的适应证、患者的诊断结果、病程、既往用药史和伴随疾病等诸多因素，整体受试者的入选标准较为严格，通常采用随机、双盲或对照设计从而更好地说明产品的安全性和疗效。

拓展性临床试验则是临床试验的一种特殊形式，其主要目的是为了挽救生命，因此目前我国法规规定拓展性临床试验的受试者必须是患有危及生命且得不到有效治疗的疾病的患者[1，7,11]。医疗器械拓展性临床试验的设计为单臂、非随机、开放的个体治疗性研究，研究结果不需回答具体科学性问题，但可作为注册信息资料一同上报，不影响该试验产品的开发和研制，不干扰已完成的以注册为目的的临床试验[2,5]。

2.3 开展资质与启动的前提不同

我国医疗器械临床试验可在二级甲等以上药监部门备案的医疗机构开展，需审批的三类高风险器械临床试验则必须在三级甲等医院开展。参与3个以上医疗器械或药物临床试验，即可成为药监部门备案的主要研究者(PI)。医疗器械临床试验的开展可以为首次人体的探索性试验，也可以为已具备临床数据的验证性试验。

我国的医疗器械拓展性临床试验必须在三级甲等医疗机构且具备相应学科的医疗机构开展，PI必须参与过3个医疗器械临床试验[7]。并且，器械拓展性临床试验应建立在已取得初步安全性和有效性数据的基础上，相应的注册临床试验入满规定的病例数前，不得纳入病例[7]，因而不会是首次人体试验。

3 全流程伦理审查策略建议

伦理治理包括受理、审查/批准与跟踪，各个环节非常重要，开展拓展性临床试验的机构伦理委员会只有做好受理-审批-跟踪全流程严格伦理审查，方可形成有效的伦理治理，才能尽可能地保证试验的科学性、伦理性，并使受试者的尊严、安全和权益不受侵害。

3.1 受理阶段提交资料的特殊伦理关注

拓展性临床试验是临床试验的一种特殊形式，伦理委员会在受理该类试验时，尤其应注意资料包含：①注册临床试验的初步安全性结果，从而判断是否符合拓展性临床试验的开展前提；②明确各方权利、义务和责任的相关文件(可体现在知情同意书中)，对有别于普通临床试验的特殊关键进行约定；③弱势群体的保护措施，拓展性临床试验纳入的无有效治疗手段或处于危急状况的患者均属于弱势受试者[12]，因此需事先明确保护措施；④风险评估与应急预案，针对此类相对早期缺乏安全性数据的研究，需充分评估扩大人群和入排限制带来的潜在风险以及相应的应急预案。

3.2 初始审查与批准的伦理审查策略

需要注意的是，我国明确规定“医疗器械拓展性临床试验的伦理审查应当有使用该医疗器械相应的专业医生参与”[7]，因此审查此类研究需注意伦理委员会的委员专业背景能否满足专业评估要求，必要时邀请相应专业独立顾问，确保伦理委员会的实质审查效能。拓展性临床试验的未知性要求伦理委员会必须进行会议审查，如若患者迫切需要使用试验产品，则应进行紧急会议审查。基于拓展性临床试验的特殊性，伦理委员会应将审查重点落在以下几点：①入排限定与风险控制。注册临床试验为了满足注册需要，会尽可能地控制影响因素，入排标准通常较为严苛，拓展性临床试验的目标是治疗危重患者，因此可适当放宽入选的标准，删除一些苛刻的限定条件，不能武断地排除弱势群体，需给予他们了解创新医疗产品的机会和自主选择是否使用的权利。然而，器械毕竟未上市且缺少长期安全性数据，因此应充分评估风险，不能随意扩大适用范围地纳入危重患者，应充分评估患者本身的安全性和对于器械治疗的迫切程度，平衡风险与获益。②收费问题。目前国内法规要求拓展性临床试验的医疗器械必须免费，不得收取费用。③损害赔偿。临床试验中受试者发生的损害或死亡，经判定与试验相关的，申办者应当承担其治疗费用并给予相应赔偿[12]。然而，拓展性临床试验本身性质较特殊，患者的病情也更危重复杂，日本提出拓展性临床试验是出于伦理道德考虑(人道主义)而实施的，不属于常规临床试验，因此申办者不是必须要给予补偿或赔偿的[5]，因此应考虑通过购买保险的形式来降低赔付的费用压力，同时在研究各方共同友好协商约定损害赔偿的责任。④受试者的保护。此类研究纳入的受试者均因疾病状态处于较为弱势的地位，可能会因为希望入组而忽略风险。因此伦理委员会需重点关注知情同意书中除了常规的知情同意要素信息全面性之外，必须充分阐述试验器械未知风险的可能性以及目前疗效和安全性信息的局限性。此外，还应明确约定受试者是否需要承担费用，以及发生与试验相关的损害时的赔偿和补偿责任。当受试者因疾病缺乏行为能力时，应由其监护人代为同意。⑤研究者资质。主要研究者必须参与过注册临床试验，熟悉试验器械，并且可以充分评估参与拓展性临床试验是否符合患者的最佳获益，具备在发生非预期不良事件时可以迅速采取有效处理措施的能力。

3.3 跟踪审查的伦理审查策略

医疗器械拓展性临床试验跟踪审查尤其重要，对已批准开展的拓展性临床试验，伦理委员会应重视以下几个方面的跟踪：①安全性报告的审查。扩大入组范围后的拓展性临床试验的患者出现不良事件的可能性和非预期不良事件的严重性或频率可能会显著提高，伦理委员会应关注可能潜在安全性风险信号，必要时可召开紧急会议再次评估研究的风险与获益情况。②年度/定期审查。拓展性临床试验往往风险高，建议初审时基于风险确定定期审查频率，不应低于2次/年，若入组结束/器械上市则可考虑变更频率。研究者/申办者企业需按相应频率报告试验进展情况以及器械的注册进展，对于器械的安全性和疗效数据及时披露，从而动态持续评估试验的风险与获益，决定研究是否需要修正或者终止，并及时向受试者披露相应变化[13]。③方案偏离的审查。考虑到患者的病情，为消除对受试者的紧急危害而出现的主动偏离应尽可能事先报告伦理委员会进行审查或事后尽快报告。伦理委员会应重视其中可能显著增加受试者风险的偏离。④暂停/终止研究的审查。按照《医疗器械拓展性临床试验管理规定(试行)》规定，一旦出现了试验器械或同类器械国内上市，或者器械疗效和安全性相当的疗法临床应用，器械申请上市未获批的情况下，应启动终止程序。此外，伦理委员会如果发现企业有放弃注册申请的情况，无法持续获得长期的安全性或疗效跟踪评价，也应要求研究暂停或终止。伦理委员会应充分评估暂停或终止对于在组，甚至已出组(植入性器械)受试者的影响，考虑处理措施是否妥当，是否充分保护了受试者的权益。

4 结语

目前，我国的拓展性临床试验开展较少，一方面是因为我国的完全创新型器械较少，通常市场上已经有同类进口器械上市在先，存在可选的干预措施；另一方面是企业对拓展性临床试验通常缺少积极性，美国的法规明确规定了申办者可以向参加拓展性临床试验的患者收取特定费用，如原材料、人力、设备等生产运输成本和其他管理费用[11]，然而我国的《医疗器械拓展性临床试验管理规定(试行)》仅规定医疗器械不得收费，对于试验相关检查费用并未进行规定，而按照《中华人民共和国民法典》和GCP的相关条款，试验相关费用也应由申办方承担，因而器械研发企业需为拓展性临床试验付出直接的实施成本和承担潜在的纠纷风险。考虑到医疗器械拓展性临床试验主要是由于人道主义救治目的而非商业目的，可考虑修改/完善相关专项规范，在充分告知受试者并获得其同意后，医疗器械费用以外疾病诊疗费用自行或医保承担。随着经济社会的发展、生活水平的提高，健康越来越受到国民重视，国家近年来也高度重视并鼓励药品和医疗器械创新，不断推进制度改革。拓展性临床试验为原本无药可救的危重患者提供了一条人道主义救治途径，在提高创新产品的可及性方面起到积极作用，医疗器械产品拓展性临床试验在我国的开展会逐步增加。目前拓展性临床试验作为未上市医疗产品的特殊使用制度，行业协会应考虑依据国家法规制定行业共识，伦理委员会也应制定相应的标准操作规程，确保拓展性临床试验的开展更加规范有序，符合伦理的基本准则和受试者的最佳利益。规范开展的拓展性临床试验，将有利于提高创新医疗产品可及性，使科技创新成果早日惠及患者。