结节性甲状腺肿病人血清脂联素、抵抗素和趋化素水平及其相关性分析

郭娅棣，邓玉杰，赵延敏，刘建国

结节性甲状腺肿是常见的甲状腺良性疾病，临床发病率可达10%，主要病因是各种原因导致的弥漫性甲状腺肿，甲状腺滤泡的部分上皮形成局限性增生导致多发性结节[1]。该病女性多发，可达男性发病率的4倍甚至更多[2]。甲状腺疾病病因复杂，与环境及自身免疫均有关。脂肪组织作为参与内分泌调节的重要器官，可以分泌多种具有生物活性的脂肪因子。多种脂肪因子如瘦素、脂联素、网膜素等均可参与甲状腺疾病的发生发展[3]。随着深入研究发现，脂联素、抵抗素和趋化素等脂肪因子均可参与调节葡萄糖代谢、胰岛素抵抗和炎症反应。胰岛素抵抗是引起甲状腺结节以及甲状腺体积增大的原因[4-5]，但是关于其与结节性甲状腺肿的关系研究较少或存在争议。本研究探讨结节性甲状腺肿病人体内循环脂联素、抵抗素和趋化素的水平，探讨其与结节性甲状腺肿的发生发展是否相关。现作报道。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取 2017-2018年门诊及收住院的150例结节性甲状腺肿病人(结节性甲状腺肿组)，其中男76例，女74例；年龄18～65岁。同时选取年龄等一般情况相匹配的正常人150名(对照组)，男73名，女77名。结节性甲状腺肿超声诊断标准:甲状腺双侧叶呈不对称性增大，表面粗糙、形态各异，大多无完整包膜，回声分布不均，光点不规则分布于结节间，结节数量多，大小不等，多为囊性、实性结节；彩色多普勒显示其血流信号呈点状，可见血管在结节间环绕。排除标准：(1)严重肝肾损害；(2)严重的感染及心肺功能不全；(3)有恶性肿瘤病史；(4)近1个月接受任何手术；(5)妊娠期及哺乳期；(6)临床资料不全。本研究已通过作者所在单位人体试验伦理委员的批准，所有受试病人均已签署知情同意书。

1.2 方法 记录所有受试者的性别、年龄、既往史、个人史、家族史等一般临床资料。由固定的专业人员测量身高、体质量、收缩压和舒张压，计算体质量指数(BMI)=体质量(kg)/身高(m2)。

指标测定：受试者禁烟酒1周，隔夜空腹至少8 h以上，于次日清晨7:00-8:00采集外周静脉血。采用全自动生化分析仪测定2组病人天门冬氨酸氨基转移酶(AST)、丙氨酸氨基转移酶(ALT)、血尿酸(BUA)、肌酐(Cr)、尿素氮(BUN)、三酰甘油(TG)、总胆固醇(TC)、高密度脂蛋白(HDL-C)、低密度脂蛋白(LDL-C)、空腹血糖(FBG)、空腹胰岛素(FINS)水平；化学发光免疫测定法测定促甲状腺激素(TSH)、游离三碘甲状腺原氨酸(FT3)、游离甲状腺素(FT4)；酶联免疫法测定循环血清脂联素、抵抗素和趋化素的浓度水平。计算稳态建模下HOMA-IR=(FINS(μU/mL)×FBG(mmol/L)/22.5。

甲状腺超声检查：用日本ALOKA公司α10型号彩色多普勒超声检测仪检查甲状腺，探头频率10 MHz，常规检查甲状腺和颈部淋巴结。测量甲状腺两侧叶的前后径、左右径、上下径和峡部厚度。有甲状腺结节者，记录结节部位、大小、数量、回声、边界、钙化及是否有颈淋巴结肿大等。观察结节内部及其周边的血流丰富程度，有无紊乱等。

1.3 统计学方法 采用方差分析和Pearson相关分析。

2 结果

2.1 2组一般临床资料及相关生化指标比较 结节性甲状腺肿病人TG、LDL-C、FBG、HOMA-IR、脂联素和趋化素水平均高于对照组(P<0.01)，抵抗素水平低于对照组(P<0.01)；2组其他临床资料和生化指标差异均无统计学意义(P>0.05)(见表1)。

表1 2组一般临床资料及相关生化指标比较

分组nBUN/(mmol/L)Cr/(μmol/L)ALP/(U/L)TG/(mmol/L)TC/(mmol/L)HDL-C/(mmol/L)结节性甲状腺肿组1503.63±0.7432.05±8.1652.17±5.481.89±1.415.24±0.911.36±0.33对照组1503.52±0.7332.15±8.1951.51±5.741.40±0.765.14±0.851.32±0.30t—0.100.100.023.740.941.11P—>0.05>0.05>0.05<0.01>0.05>0.05

分组nLDL-C/(mmol/L)FBG/(mmol/L)FINS/(μU/mL)HOMA-IR脂联素/(μg/mL)抵抗素/(μg/L)趋化素/(μg/mL)结节性甲状腺肿组1503.41±0.868.98±1.1217.50±1.717.01±1.199.20±2.5355.17±2.4264.50±2.82对照组1503.07±0.768.42±1.2817.34±1.666.43±0.736.92±1.3166.02±2.3955.33±1.98t—3.614.010.794.989.8339.0432.57P—<0.01<0.01>0.05<0.01<0.01<0.01<0.01

2.2 结节性甲状腺肿组血清脂联素、抵抗素和趋化素的浓度水平与其他指标的相关性 脂联素水平与FINS、HOMA-IR呈负相关关系(P<0.01)；抵抗素水平与TG、FBG、FINS、HOMA-IR均呈负相关关系(P<0.05～P<0.01)；趋化素水平与TG、FBG、FINS、HOMA-IR均呈正相关关系(P<0.01)(见表2)。

2.3 结节性甲状腺肿患病率与循环脂联素、抵抗素和趋化素的相关性 按照四分位法，分别将脂联素、抵抗素和趋化素的浓度由小到大排列，选取25%、50%和75%三个分位点，将各指标分成四段，统计各段浓度区间的结节性甲状腺肿病人人数和对照组人数为观测点，即Q1、Q2、Q3、Q4。由各指标四个浓度段的人数可知，结节性甲状腺肿患病病例与对照组比例随四分位脂联素和趋化素浓度水平的增加而增加。抵抗素水平的最高四分之一组病例/对照组比例与最低的四分之一组相比下降。脂联素、抵抗素和趋化素与结节性甲状腺肿患病风险的相关性分别为OR=3.29(95%CI：1.15～9.41)，P<0.05，OR=0.21(95%CI:0.08～0.59)，P<0.01,OR=0.22(95%CI:0.08～0.62)，P<0.01(见表3)。

表2 NAFLD组血清脂联素、抵抗素和趋化素的浓度水平与其他指标的相关系性(r)

2.4 结节性甲状腺肿病人血清脂联素、抵抗素和趋化素与甲状腺功能状况分析 结节性甲状腺肿病人中甲亢亚组较甲状腺功能正常组FT3、FT4、脂联素和趋化素均升高，TSH、抵抗素均降低(P<0.01)，甲减亚组病人较甲状腺功能正常组TSH和趋化素均升高，FT3、FT4、抵抗素均降低(P<0.01)(见表4)。

2.5 结节性甲状腺肿病人脂联素、抵抗素和趋化素与相关指标相关性 甲亢亚组病人脂联素与TSH水平呈负相关关系(P<0.01)；抵抗素与TSH、FBG、FINS、HOMA-IR呈负相关关系(P<0.01)，与FT3、FT4呈正相关关系(P<0.01)；趋化素与FT3、FT4呈负相关关系(P<0.01)，与TSH、FBG、FINS、HOMA-IR呈正相关关系(P<0.01)；甲减亚组脂联素、抵抗素和趋化素与FT3、FT4、TSH、TG均无明显相关性(P>0.05)，脂联素和趋化素均与FBG、FINS、HOMA-IR呈负相关关系(P<0.01)，抵抗素与FBG、FINS、HOMA-IR呈负相关关系(P<0.05)(见表5、6)。

表3 结节性甲状腺肿患病率与循环脂联素、 抵抗素和趋化素相关性分析

表4 结节性甲状腺肿病人血清脂联素、抵抗素和趋化素与甲状腺功能状况分析

表5 甲亢组脂联素、抵抗素和趋化素与相关指标相关性分析(r)

3 讨论

随着影像学检查的普及和超声检查等被列为甲状腺健康检查的项目，无症状的甲状腺结节发现率明显增高。甲状腺结节的检出率从4%上升至19%～67%，其中5%～15%甲状腺结节为恶性[2]。甲状腺结节病因复杂，与性别、年龄、自身免疫、长期缺碘或长期摄入过量碘、放射接触史以及遗传因素均有关。近年来各种细胞因子及炎性因子介导的甲状腺慢性炎性反应在甲状腺疾病的研究越来越受到重视。本研究以结节性甲状腺肿病人为研究对象，探讨脂肪因子脂联素、抵抗素和趋化素是否参与其发生发展。

脂联素是体内表达较丰富的一种脂肪因子，属于胶原蛋白超家族，其具有抗炎及抗动脉粥样硬化的作用，可以延缓糖尿病等疾病的进展[6]。脂联素与其受体AdipoR结合后，主要通过AMP活化的蛋白激酶和过氧化物酶增殖物激活受体α(PPAR-α)来调节糖代谢并通过PPAR-α增加了机体对脂肪酸和能量的消耗，从而降低了TG的水平，增加了肝脏和骨骼肌的胰岛素敏感性[7]。脂联素参与甲状腺癌的发生，而甲亢及甲减病人脂联素水平结论尚不一致[8-10]。本研究发现，结节性甲状腺肿病人脂联素升高。按甲状腺功能测定进一步分组，甲亢病人体内脂联素升高，甲减病人没有明显变化。甲亢组病人脂联素升高，与TSH呈负相关关系；而这一相关性在甲减病人体内消失。脂联素在甲亢病人体内升高的机制，可能为脂肪组织含有促甲状腺素受体抗体(TRAb)，TRAb和脂肪组织的TSH受体的相互作用，进而影响脂联素的水平[11]。

表6 甲减组脂联素、抵抗素和趋化素与相关指标相关性分析(r)

抵抗素，最初是由STEPPAN等[12]发现的一种脂肪细胞源性多肽。抵抗素可以影响胰岛素的敏感性，抗炎、调节脂类代谢、调节食欲、影响血管内皮细胞功能等多种生物学作用。抵抗素与甲状腺疾病相关，能通过某种途径参与甲状腺疾病的发展[13]。然而，甲亢和甲减病人体内抵抗素水平研究并不一致[14]。本研究显示，结节性甲状腺肿病人体内抵抗素水平降低，且无轮甲减还是甲亢病人，体内抵抗素水平均降低。甲亢病人体内抵抗素水平与FT3、FT4呈正相关关系，与TSH、FBG、FINS、HOMA-IR呈负相关关系。甲减病人抵抗素水平与FBG、FINS、HOMA-IR呈正相关关系。甲状腺疾病病人体内胰岛素抵抗指数增加，而结节性甲状腺肿病人体内抵抗素降低与IR呈负相关关系，由此推测，抵抗素可能通过影响IR进而参与结节性甲状腺肿的发生发展。另外，抵抗素参与炎症反应，与体内免疫调节有关，而结节性甲状腺肿亦与免疫调节有关，免疫调节可能成为抵抗素与结节性甲状腺肿作用的枢纽。随着研究的逐渐深入发现，抵抗素不仅由脂肪组织特异性产生，单核细胞和巨噬细胞也能合成抵抗素。人体抵抗素不仅来源于脂肪组织，还来源于免疫系统。推测这可能是引起不同甲状腺功能状态下病人抵抗素水平研究结果不一致的其中一项原因。然而，其具体分子作用机制尚需大量研究探讨。

趋化素由NAGPAL等[15]于1997年发现，主要在白色脂肪组织表达，在胎盘、肝脏中也有表达[16]。可以促进免疫细胞向炎性部位趋化，通过与受体结合发挥生物效应。其可通过参与胰岛素分泌及葡萄糖吸收来调节葡萄糖稳态，促进免疫细胞的趋化等，并参与炎性性疾病、代谢综合征、多囊卵巢综合征、肿瘤多种临床疾病的发生及发展等[17-21]。糖尿病病人体内趋化素水平升高，且与TG、FBG、FINS、HOMA-IR呈正相关关系。其机制可能为脂肪组织细胞系3T3L1 细胞产生的重组人趋化素增加了胰岛素的敏感性，并通过与受体结合，增强胰岛素样受体及其底物酪氨酸的磷酸化水平，增强胰岛素刺激信号强度，从而增加脂肪组织的胰岛素敏感性[22]。但是目前关于趋化素与结节性甲状腺肿的相关相关性研究鲜见，本研究发现，结节性甲状腺肿病人体内趋化素水平升高，甲亢及甲减病人均较正常组升高，且甲亢组与FT3、FT4呈负相关关系，与TSH、FBG、FINS、HOMA-IR正相关关系，且结节性甲状腺肿病人体内胰岛素抵抗增加，进而推测，血清趋化素可能通过影响胰岛素抵抗进而参与结节性甲状腺肿的发生发展。其机制尚不明确，需要进一步实验论证。