斑点追踪技术在胎儿主动脉缩窄诊断中的应用价值

糜 春，戴 云，王 燕，王丽娜，舒开凤，姬后亮

主动脉缩窄是指主动脉局限狭窄，常合并主动脉瓣二瓣化畸形、室间隔缺损、动脉导管未闭等其他畸形[1]。胎儿主动脉缩窄的产前准确诊断有助于产妇选择有行主动脉缩窄手术能力的医院分娩并及时进行前列腺素E1输注，其在优化导管通畅性、提高新生儿血液动力学稳定性及改善预后等方面具有重要意义[2]。当前用于产前诊断胎儿主动脉缩窄最重要的方法为超声心动图，但因为胎儿时期特殊的心血管解剖结构以及血流动力学特征，导致产前准确诊断存在较大困难[3]。心室比例失调(右心室>左心室)通常是胎儿主动脉缩窄的第一个征兆，但与妊娠中期相比，在妊娠晚期发现的假阳性率高，敏感性和特异性低[4]。国外已有学者将主动脉缩窄新生儿与健康新生儿进行了比较[5]，发现2组在心尖四腔切面形状和大小、右心室及左心室的形状和大小、左心室及右心室整体、纵向和横向收缩功能、心输出量、射血分数等方面存在显着差异。本研究则使用斑点追踪技术对可疑主动脉缩窄胎儿的左右心室进行评估，并建立了logistic回归模型，以将既往主动脉缩窄真阳性和假阳性的新生儿区分，进一步提高产前超声心动图检查水平。

1 资料与方法

1.1 一般资料 回顾性选择2007年1月至2017年8月分娩前行最后一次超声心动图检查诊断为可疑主动脉缩窄的胎儿96例，主要以如下主观及客观参考指标为参考：右/左心室比例失调；小主动脉瓣；主动脉瓣小叶运动减少；主动脉瓣小叶隆起；主动脉峡部和/或主动脉横弓发育不良；升主动脉直径减小，横弓和/或峡部直径的Z分数<2，以及主动脉弓远端血流异常[6]。排除标准：(1)双胎妊娠；(2)左心发育不良综合征；(3)大动脉转位；(4)右心室双出口；(5)图像显示不满意者；(6)缺乏出生后随访资料者。根据96例胎儿在产后第1周是否需要行主动脉缩窄手术，分为主动脉缩窄组与非主动脉缩窄组(假阳性)；同时选择200名孕周等均无差异的健康胎儿作为对照组。本研究已获得院伦理委员会批准。

1.2 方法 检索并获取所有胎儿的心尖四腔切面医学数字影像和通讯(DICOM)片段，由1名对本研究不知情的超声科医生使用DICOM测量工具包(Escape Medical Viewer)测量四腔视图的心外膜整体形状和大小，主要包含舒张末期面积和周长、总体球形指数等；其中，总体球形度指数=长度(length)/宽度(width)；面积=(3.14×长×宽)/4；周长=3.14×(长/2+宽/2)×[1+3×(长/2-宽/2)/(长/2+宽/2)]2/{10+SQRT[4-3×(长/3-宽/2)+(长/2+宽)]2}(见图1A)；舒张末期轮廓自动沿着右心室心内膜边界放置，必要时可手动调整，并生成像素坐标，用于计算右心室的心内膜测量值，之后在左心室执行相同的步骤(见图1B)；此外，使用舒张末期24段横宽测量方法测量第1至第24段(见图1C)。

将四腔心切面二维图像导入Qmass Versiona 7.1软件，采用二维分析模式进行单个心动周期的斑点追踪技术分析，并测量和计算左右心室形状、左右心室大小、舒张末期面积比、左右基底-心尖纵向收缩功能、左右心室整体收缩功能、左右心室横向收缩功能、左心室功能等相关参数(见图2～3)。其中，舒张末期面积比=右心室舒张末期面积/左心室舒张末期面积，面积变化率=(舒张末期面积-收缩末期面积/舒张末期面积)×100%；左、右心室整体纵向应变=(收缩末期心内膜长度-舒张末期心内膜长度)/舒张末期心内膜长度×100%；基底-心尖环心室长度缩短分数=(舒张末期长度-收缩末期长度)/舒张末期长度×100%；基底侧壁和间隔壁应变缩短=(侧壁或隔壁舒张末期从心尖到环基底部测量长度-侧壁或隔壁收缩末期从心尖到环基底部测量长度)/侧壁或隔壁舒张末期从心尖到环基底部测量长度×100%；基底侧壁和间隔壁应变缩短=(侧壁或隔壁舒张末期从心尖到环基底部测量长度-侧壁或隔壁收缩末期从心尖到环基底部测量长度)/侧壁或隔壁舒张末期从心尖到环基底部测量长度×100%；基底侧壁和间隔壁应变环形平面收缩期偏移=侧壁或隔壁舒张末期从心尖到环基底部测量长度-侧壁或隔壁收缩末期从心尖到环基底部测量长度；采用横向缩短分数法分别对24节段进行测量，并按照如下公式计算左右心室横向收缩性：[(舒张末期宽度-收缩末期宽度)/舒张末期宽度)]×100%；另外，采用simpson法计算左心室舒张末期和收缩末期容积、每搏输出量、心输出量、射血分数等。

1.3 统计学方法 以对照组健康胎儿上述各项超声参数的均数和标准差为参考，按照公式计算出96例可疑主动脉缩窄胎儿的Z分数：Z分数=(个体心脏测量值研究组-均数对照组)/标准差对照组。采用χ2检验、logistic回归分析、t检验和秩和检验。

2 结果

2.1 96例可疑主动脉缩窄胎儿的产后确诊情况 96例可疑主动脉缩窄胎儿中有46.88%(45/96)产后经超声心动图和/或心脏CT确诊为主动脉缩窄，需要在出生后的第1周内进行手术修复。主动脉缩窄组产前最后1次超声心动图检查的平均胎龄为(32.29±3.95)周。其中有53.33%(24/45)在孕14～27周进行了初次超声心动图检查，46.67%(21/45)在孕28周及以后进行了初次超声心动图检查；28.89%(13/45)在分娩前只做过一次超声心动图检查。48.89%(22/45)为主动脉弓矢状切面获得，其中33.33%(15/45)为主动脉弓脉冲多普勒成像。有77.78%(35/45)的胎儿右心室/左心室面积比>0.90。有91.11%(41/45)的胎儿还发现存在其他心血管异常情况，如主动脉、心室、心房、静脉系统等(见表1)。有4例胎儿的室间隔缺损需要在实施主动脉缩窄手术过程中修复。

96例可疑主动脉缩窄胎儿中有53.13%(51/96)产后及跟踪随访1～2年后没有发生主动脉缩窄(假阳性)。该组产前最后1次超声心动图检查的平均胎龄为(33.84±3.31)周。其中有25.49%(13/51)在孕14～27周进行了初次超声心动图检查，74.51%(38/51)在孕28周及以后进行了初次超声心动图检查；49.02%(25/51)在分娩前只做过一次超声心动图检查。70.59%(36/51)为主动脉弓矢状切面获得，其中43.14%(22/51)为主动脉弓脉冲多普勒成像。有74.51%(38/51)的胎儿右心室/左心室面积比>0.90，与主动脉缩窄组比较差异无统计学意义(χ2=0.14，P>0.05)。有60.78%(31/51)的胎儿还发现存在其他心血管异常情况(见表1)，与主动脉缩窄组比较差异有统计学意义(χ2=11.73，P<0.01)。出院后，这些胎儿中无一例因主动脉缩窄入院。

2.2 胎儿主动脉缩窄因素的logistic回归分析结果及其诊断效能 以胎儿发生主动脉缩窄为因变量(是=1，否=2)，以四腔心切面舒张末期大小、心室舒张末期大小、心室舒张末期形状等变量为为自变量(自变量赋值均为实际测量值或计算值)进行logistic回归分析，结果显示，进入回归模型的有28个变量集(见表2)，这些变量能够有效将产后确诊为主动脉缩窄的胎儿与假阳性胎儿区分开，R2为0.76。该模型预测45例胎儿主动脉缩窄阳性(概率均≥50%)，其中有43例在产后确诊为主动脉缩窄，敏感性为95.56%，特异性为96.08%(见表3)。受试者工作特征曲线(ROC)的曲线下面积为0.982(95%CI=0.832～0.998)。

表1 96例可疑主动脉缩窄胎儿的产后其他心血管异常情况

2.3 主动脉缩窄组与非主动脉缩窄组胎儿logistic回归中各变量的Z分数比较 在2组胎儿各变量的平均Z分数中，主动脉缩窄组<-1.65(第5百分位数)的变量为：左心室第4和第8节段直径、左心室容积和面积、左心室每搏输出量以及左心室心输出量；唯一>1.65(第95百分位数)的变量为右心室第8节段直径。而非主动脉缩窄组<-1.65(第5百分位数)的变量为：左心室舒张末期容积和面积、左心室面积变化率、左心室每搏输出量、左心室心输出量以及左心室射血分数。主动脉缩窄组以下变量与非主动脉缩窄组胎儿比较差异有统计学意义(P<0.05～P<0.01)：左心室舒张末期第4和第8节段直径、左心室舒张末期容积和面积、右心室舒张末期基底-心尖长度、左心室舒张末期第8节段球形指数、左心室舒张末期第20节段球形指数。主动脉缩窄组左心室舒张末期第8节段球形指数、左心室舒张末期第20节段球形指数明显增高(P<0.05和P<0.01)(见表4)，说明主动脉缩窄胎儿左心室心腔更平坦。

3 讨论

心室不均衡情况常常在主动脉缩窄胎儿中发现，但在非主动脉缩窄的胎儿中也有其他病因会导致心室不均衡[7]。SIVANANDAM等[8]研究表明，一些疑似主动脉缩窄胎儿产后诊断为非主动脉缩窄的同时也存在右心室/左心室比例不均衡情况，该研究提出导致心室不均衡最常见的原因为室间隔缺损、主动脉瓣狭窄、肺动脉狭窄、静脉窦型房间隔缺损及原发性肺动脉高压等。而本研究发现，96例可疑主动脉缩窄胎儿均有其他心血管异常情况，且主动脉缩窄组胎儿的其他心血管异常发生率明显比假阳性组更高。因此当发现右心室/左心室比例不均衡时，即使有其他心血管异常表现，检查人员也必须考虑存在主动脉缩窄。很明显该方法并不能将可疑主动脉缩窄的胎儿进一步区分开。

LYTZEN等[9]在一份针对先天性心脏病调查研究报道发现，胎儿主要心脏畸形的产前检测率从1996年的4.50%提高到了2013年的71.00%，但胎儿主动脉缩窄的检出率仍然偏低(仅为21.70%)。还有一项针对12项研究的系统回顾和Meta分析研究[10]结果表明，目前研究人员已经能够熟练使用二维及脉冲多普勒超声心动图对胎儿主动脉缩窄进行诊断，大多数文献将升主动脉、动脉导管、主动脉瓣、降主动脉、峡部、动脉导管弓、主肺动脉、二尖瓣、肺动脉瓣、主动脉横弓及三尖瓣等作为产前诊断胎儿主动脉缩窄的测量指标，仅有少数学者采用了左右心室舒张末期的长度和面积，其诊断胎儿主动脉缩窄的灵敏性在44.00%～95.00%，假阳性率在0.00%～67.00%。此外，2019年WANG等[11]发表的一项较新的研究检查了在峡部水平处从主动脉弓矢状切面记录的脉冲多普勒波形收缩期和舒张期成分的速度时间积分(VTI)，并报告舒张VTI/收缩VTI>0.56的敏感性为94%，特异性为89%，其表现优于三血管气管和矢状切面的肺/主动脉直径比和主动脉峡部宽度；虽然该方法具有一定价值，但从本研究结果发现在主动脉缩窄胎儿中仅有48.89%为主动脉弓矢状切面成像，而非主动脉缩窄胎儿中也仅有70.59%，存在较大局限性。

表2 96例可疑主动脉缩窄胎儿的logistic回归分析

表3 logistic回归模型预测胎儿主动脉缩窄的诊断效能

基于logistic回归模型对某种疾病或某种病变的发生进行预测国内已有研究报道[12-13]。但极少有文献采用logistic回归分析得出的变量来计算发生主动脉缩窄的可能性，笔者仅检索到有2篇文献报道[14-15]，其均为线性回归，且均为常规的二维超声心动图参数，并未应用二维斑点追踪技术进行全面分析。本研究采用logistic回归确定了产前用于诊断胎儿主动脉缩窄的28个变量(其中包含了采用斑点追踪技术获得的变量)，能够在超声心动图检查诊断为可疑主动脉缩窄的胎儿中进一步鉴别出真正存在主动脉缩窄的那部分胎儿，其诊断敏感性、特异性、阳性预测率、阴性预测率及ROC曲线下面积均较高，间接说明了该模式对降低假阳性诊断率的有效性。从本研究logistic回归确定的28个变量中每一个变量的Z分数均值来看，主动脉缩窄组胎儿中有6个变量<-1.65(第5百分位数)，其代表了腔室的基本组成部分；同时唯一>1.65(第95百分位数)的变量为右心室第8节段直径，其代表了腔室的基底部分。而非主动脉缩窄组Z分数均值<-1.65的变量也有6个。如果不管Z分数是多少，主动脉缩窄组与非主动脉缩窄组胎儿的Z分数比较差异有统计学意义的变量中，只识别出了上述方法筛选出的4个变量，即：左心室舒张末期第4和第8节段直径、左心室舒张末期容积和面积。在logistic回归模型中如果仅使用2组Z分数比较差异有统计学意义的变量，敏感性直接从95.56%降低到67.56%，特异性从96.08%降低到了65.72%。可能原因为：其余变量Z分数均值2组比较虽然没有明显差异，但因为logistic回归模型的交互作用进而提高了胎儿主动脉缩窄与非主动脉缩窄诊断的准确性。所以，产前采用logistic回归模型来预测胎儿主动脉缩窄具有一定意义。

表4 主动脉缩窄组与非主动脉缩窄组胎儿logistic回归中各变量的Z分数比较

续表4

此外，本研究未对各项超声参数测量值的观察者内部和观察者间的差异进行分析。但既往已有很多报道[16-19]证实上述测量值的重复性均较好，说明观察者内部和观察者间的差异较小。

综上所述，对多个超声心动图测量值进行斑点追踪技术分析并结合logistic回归方程，有助于产前检查提示为可疑主动脉缩窄的胎儿进一步确诊，而且检查者只需要使用斑点追踪技术分析和四腔切面的舒张末期图像来获得右心室和左心室的收缩末期和舒张末期测量值，可行性较高。