清心莲子饮治疗过敏性紫癜性肾炎的疗效学及机制研究

郑楠 王立范

过敏性紫癜属于系统性小血管的炎性疾病，是皮肤科常见的疾病之一。但研究表明，过敏性紫癜有大约45%～85%的患者会累及肾脏，造成继发性的肾小球病变[1]，即过敏性紫癜性肾炎（henoch-schonlein purpura nephritis，HSPN），临床以蛋白尿、血尿等为主要表现。随着人们对于本病认识的不断深入，认为除变态反应机制外，凝血机制及免疫学机制等均参与疾病的发生和发展[2-3]。中医学在辨治HSPN方面具有一定的优势和特色，其认为本病为本虚标实之证，本虚源于气阴的虚损，标实在于瘀血的阻络，基于中医学心肾相交，水火既济之理论，清心而滋肾，利湿而化浊，临床采用“清心莲子饮”为基础加减辨治，使得君相安位，心宁肾复。研究遂拟对清心莲子饮治疗HSPN的疗效学、中医证候学、实验室指标、凝血机制及免疫学机制进行研究与分析，从而为中医经方的应用奠定理论基础，现将相关的研究方法及结果报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2020年8月—2021年8月间在黑龙江省中医药科学院肾病科住院的80例HSPN患者，采用随机数字表法将其分为治疗组和对照组各40例，在临床研究过程中因各种原因脱落病例3例，最终完成实际总病例数为77例。其中治疗组39例，男性27例，女性12例；年龄19～65岁，平均（30.05±9.31）岁；病程19 d～3.2年，平均（9.73±2.59）个月；首次发病者26例，反复发病者13例；单纯HSPN患者30例，合并消化道症状者3例，合并关节症状者4例，混合型2例。对照组38例，男性23例，女性15例；年龄20～59岁，平均（28.11±7.35）岁；病程15 d～4.0年，平均（8.64±2.33）个月；首次发病者28例，反复发病者10例；单纯HSPN患者29例，合并消化道症状者5例，合并关节症状者2例，混合型2例。两组患者在性别、年龄、病程、初复发情况、肾脏病理分级等一般资料比较差异无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。患者对本研究均知情同意，本次研究经本院伦理委员会审批并备案。

纳入标准：（1）符合西医疾病诊断标准，参照《中国肾脏病学》中有关HSPN的疾病诊断标准[4]，①临床表现具有典型紫癜的肾外皮肤表现，且无血小板减少，伴或不伴关节痛、腹痛，皮肤划痕症实验阳性。②伴有蛋白尿、血尿或肾功能不全的肾损害表现。③皮肤活检显示白细胞破碎性血管炎，伴IgA为主的免疫复合物的沉积，或肾组织活检显示系膜区IgA沉积。（2）符合中医证候诊断标准，参照《中医肾病学》中有关HSPN的气阴两虚夹瘀证的证候诊断标准[5]，①主症：起病缓慢，病程较长，皮肤紫癜时发时隐，颜色暗红，或紫癜已经消退。②兼次症：面色潮红，自汗盗汗，咽干口渴，五心烦热，午后潮热，倦怠乏力，少气懒言，纳差食少。③舌质：舌体瘀斑，色红少津，苔少。④脉象：脉细无力。（3）年龄为18岁以上的成年患者。

排除标准：（1）合并严重的出血性疾病、脏器功能衰竭、恶性肿瘤、急慢性感染或精神障碍的患者。（2）妊娠期或哺乳期女性。（3）已知对本研究相关的药物成分过敏者。（4）3个月内接受过免疫制剂、糖皮质激素或相关中药治疗的患者。（5）其他相关的原发性或继发性肾脏疾病，如急性肾小球肾炎、狼疮性肾病、IgA肾病等。

1.2 方法

1.2.1 对照组

根据患者病情，给予以下治疗方案。（1）抗组胺制剂：氯雷他定片（拜耳医药（上海）有限公司，国药准字：H10970410，规格：10 mg×12片），10 mg/次，1次/d，口服；维生素C注射液（上海浦津林州制药有限公司，国药准字：H41023079，规格 ：2 mL∶0.5 g），1.0 g/次，1次/d，加入0.9%氯化钠注射液150 mL中静点。（2）免疫调节制剂：注射用复方甘草酸单铵S（山西普德药业有限公司，国药准字：H20060430，规格：甘草酸单铵S 120 mg与盐酸半胱氨酸90 mg与甘氨酸1 200 mg），120 mg（以甘草酸单铵S计）/次，1次/d，加入0.9%氯化钠注射液150 mL中静脉滴注。（3）抗凝制剂：酌情予肝素钠注射液（江苏万邦生化医药股份有限公司，国药准字：H32023409，规格：2 mL∶1 000 U），100～200 U/（kg·d），1次/d，加入0.9%氯化钠注射液250 mL中静脉滴注。（4）糖皮质激素制剂：24 h尿蛋白定量＞2 000 mg的患者，酌情予注射用甲泼尼龙琥珀酸钠（比利时：Pfizer Manufacturing Belgium NV，国药准字：H20130301，规格：40 mg×1瓶），0.5～1.0 mg/（kg·d），1次/d，加入0.9%氯化钠注射液250 mL中静脉滴注，并根据病情逐渐减量。（5）对症治疗：对于伴有高血压、腹痛等基础性疾病或相关症状的患者采用相应的治疗方法，并注意补充离子。（6）其他相关调护：低蛋白饮食，低盐饮食，避免接触疑似的变应原。疗程为8周。

1.2.2 治疗组

在对照组的基础之上加服中药制剂“清心莲子饮”：黄芪50 g，党参20 g，地骨皮20 g，麦冬20 g，茯苓20 g，柴胡15 g，黄芩15 g，车前子20 g，石莲肉15 g，炙甘草15 g。1剂/d，水煎2次，共取汁300 mL，分早晚两次，每次150 mL温服，疗程为8周。随症加减：口渴明显者，加石斛、玉竹；纳差明显者，加焦三仙、炒鸡内金；烦躁明显者，加栀子、淡豆豉；尿血者，加蒲黄炭、大小蓟；便血者，加生地榆、槐花炭；关节痛者，加牛膝、桑枝；腹痛者，加延胡索。

1.3 观察指标

1.3.1 疗效学指标

通过HSPN患者的临床症状，体征，尿红细胞计数（urine-red blood cell，U-RBC），24 h尿总蛋白（24 h urine protein，24 h Upro）衡量患者的整体治疗效果。参照《中药新药临床研究指导原则》[6]中相关疾病的疗效判定标准：（1）临床控制，临床症状及体征消失，U-RBC正常，24 h Upro正常。（2）显效，临床症状及体征基本消失，U-RBC减少≥40%，24 h Upro减少≥40%。（3）有效，临床症状及体征明显改善，U-RBC减少＜40%，24 h Upro减少＜40%。（4）无效，临床症状、体征、U-RBC、24 h Upro无改善或加重。总有效率=（临床控制例数+显效例数+有效例数）/该组总例数×100%。

1.3.2 中医证候学指标

参照《中医病证诊断疗效标准》[7]中相关疗效标准，对HSPN患者治疗前后的8个主要中医证候指标，即紫斑，自汗，乏力，纳差，盗汗，口渴，烦躁，潮热，进行0～3分的四级量化评分，认为0分为无症状，1分为轻度症状，2分为中度症状，3分为重度症状。同时对8个中医证候指标的评分进行加和，作为患者的中医证候学总积分。

1.3.3 基础实验室指标

分别于治疗前后采集患者清晨空腹的血标本和尿液标本，并收集患者24 h的尿液。采用全自动尿沉渣分析仪对患者的U-RBC进行检测；采用全自动生化分析仪对患者的血肌酐（creatinine，Cr），尿素氮（blood urea nitrogen，BUN），24 h Upro，尿微量白蛋白尿肌酐比值（urinary albumin creatinine ratio，UACR）进行检测。

1.3.4 凝血功能指标

分别于治疗前后采集患者清晨空腹的血标本，采用凝血分析仪测定患者的凝血酶原时间（prothrombin time，PT），活化部分凝血活酶时间（activated partial thromboplastin time，APTT）；采用酶联免疫吸附法测定患者的纤维蛋白原（fibrinogen，FIB），D-二聚体（D-dimer，D-D）。

1.3.5 免疫学指标

对治疗前后患者的血标本进行血清分离，-70℃保存备用。采用酶联免疫吸附法对患者血清中的肿瘤坏死因子-α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）和白细胞介素-8（interleukin-8，IL-8）进行试剂盒检测。

1.4 统计学方法

采用SPSS 23.0统计学软件对数据进行处理分析，计数资料以n（%）表示，行χ2检验，计量资料以（±s）表示，行t检验，P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组患者疗效学比较

两组患者疗效学比较经统计学检验，差异有统计学意义（P＜0.05），见表1。

表1 两组患者疗效学结果

2.2 两组患者中医证候学指标比较

治疗组患者总积分及各中医证候积分治疗后均有不同程度的降低，差异有统计学意义（P＜0.05），治疗后，治疗组与对照组各中医证候积分相比，差异有统计学意义（P＜0.05），对照组对于纳差的缓解程度不明显，差异无统计学意义（P＞0.05），见表2。

表2 （续）

表2 （续）

表2 （续）

表2 两组患者中医证候学指标评分结果（分，±s）

表2 两组患者中医证候学指标评分结果（分，±s）

组别 紫斑 自汗治疗前 治疗后 t值 P值 治疗前 治疗后 t值 P值治疗组（n=39） 2.03±0.34 0.54±0.21 23.285 ＜0.001 1.41±0.56 0.21±0.11 13.131 ＜0.001对照组（n=38） 2.12±0.46 1.10±0.50 2.109 ＜0.001 1.56±0.67 1.11±0.58 3.130 0.002 t值 0.978 6.437 - - 1.067 10.355 - -P值 0.331 ＜0.001 - - 0.289 ＜0.001 - -

2.3 两组患者基础实验室指标比较

两组患者各基础实验室指标治疗后均有不同程度的降低，差异有统计学意义（P＜0.05），治疗后治疗组的各指标与对照组相比较，差异有统计学意义（P＜0.05），见表3。

表3 （续）

表3 两组患者基础实验室指标结果 （±s）

表3 两组患者基础实验室指标结果 （±s）

组别 Cr（μmol/L） BUN（mmol/L）治疗前 治疗后 t值 P值 治疗前 治疗后 t值 P值治疗组（n=39） 97.86±19.63 76.51±11.27 5.890 ＜0.001 6.35±1.34 5.30±1.22 3.618 ＜0.001对照组（n=38） 99.63±18.65 85.75±15.63 3.516 0.001 7.20±1.45 6.05±1.36 3.566 ＜0.001 t值 0.405 2.981 - - 2.673 2.549 - -P值 0.686 0.004 - - 0.009 0.013 - -

2.4 两组患者凝血功能指标比较

两组患者凝血功能指标疗后均有一定程度的改变，差异有统计学意义（P＜0.05），且治疗组改善情况优于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05），见表4。

表4 （续）

表4 两组患者凝血功能指标结果（±s）

表4 两组患者凝血功能指标结果（±s）

组别 PT（s） APTT（s）治疗前 治疗后 t值 P值 治疗前 治疗后 t值 P值治疗组（n=39） 9.63±1.25 13.26±1.89 10.004 ＜0.001 16.63±2.66 27.57±4.68 12.692 ＜0.001对照组（n=38） 9.05±1.18 10.37±2.02 3.478 ＜0.001 15.88±3.06 21.63±3.92 7.128 ＜0.001 t值 2.093 6.485 - - 1.149 6.029 - -P值 0.039 ＜0.001 - - 0.254 ＜0.001 - -

2.5 两组患者免疫学指标比较

两组患者治疗后血清中TNF-α和IL-8的水平均有所降低，差异有统计学意义（P＜0.05），且治疗组的降低程度大于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05），见表5。

表5 两组患者免疫学指标结果（pg/mL，±s）

表5 两组患者免疫学指标结果（pg/mL，±s）

组别 TNF-α IL-8治疗前 治疗后 t值 P值 治疗前 治疗后 t值 P值治疗组（n=39） 6.35±0.72 4.12±0.56 15.268 ＜0.001 153.63±28.35 46.85±21.31 18.802 ＜0.001对照组（n=38） 6.18±0.89 5.27±0.79 4.714 ＜0.001 146.84±30.62 57.37±23.39 14.381 ＜0.001 t值 0.923 7.385 - - 1.016 2.064 - -P值 0.359 ＜0.001 - - 0.313 ＜0.001 - -

3 讨论

HSPN的发病机制较为复杂，涉及免疫调节、炎症反应、凝血系统、基因易感性等多个方面[8]，其主要的病理表现为坏死性的小血管炎[9]，以蛋白尿和血尿为主要的肾损害表现，因此在治疗方面可以选择免疫抑制剂、免疫调节剂、糖皮质激素、抗血小板凝集药等多种方法，亦可采用三联或四联疗法以增加疗效[10]。但从药物的副作用及远期疗效方面来看，其多弊大于利，疾病易复发且经济负担较重。中医学认为HSPN属于“紫斑”“水肿”“葡萄疫”等疾病的范畴，结合本病的临床特点及患者的证候表现，其多因先天禀赋不足，素体气虚或阴虚而生；或久病失治误治，耗伤阴液，阴损及阳，以致气阴两伤；或长期应用糖皮质激素及免疫抑制剂等药物，药毒伤正，损伤气阴。因此，在辨治过程中应抓住本虚的特点，从气与阴入手，补虚而扶正，正盛而真阴真阳得以充实，肾乃先天之根源，先天得养，疾病可除。又因心与肾为水火共济之脏，一者清心火养肾阴，二者心肾精血互生，因此心肾同治，肾病治心的方法，亦体现出中医学“治他脏”的理论特色，如此沟通心肾，调节阴阳，平衡五行，使得疗效倍增。同时，在治疗中稍佐利湿、化瘀的治标之法，利湿可化浊，消除蛋白，化瘀可散斑，以清尿消癜，如此标本兼治，方为治疗之法。

表2（续）

清心莲子饮源于《太平惠民和剂局方》，具有清心利湿，益气养阴之功效，原可治疗因心火妄动，气阴两虚引起的证候。在治疗HSPN疾病中，参芪与石莲为君，清心火，补气虚，滋肾阴；麦冬、地骨皮为臣，前者助君药滋阴益气，后者为枸杞之根皮，降火除蒸，如此一补一泻，使得滋养而不瘀滞，清热与养阴并行；黄芩清上焦之热，茯苓健中焦之脾，柴胡解中焦之郁，前子除下焦之湿，如此联系三焦，心肾相通，肝脾相连，共为佐药；甘草，益气和中，调和诸药，为佐使之品。如此配伍，充分契合HSPN的中医学气阴两虚的病证认识。

表3（续）

在本次研究中，围绕疾病发生的中西医病机，分别对于清心莲子饮干预HSPN患者的临床疗效学、中医证候学、基础实验室指标、凝血功能指标、免疫学指标进行了较为系统的研究和评价。结果显示，清心莲子饮可以缓解患者的临床症状，并通过益气养阴之法有效改善患者各种气虚、阴血虚的中医证候。同时，显著下调Cr、BUN、24 h Upro、U-RBC、UACR的肾脏相关基础实验室指标，并可以延长PT、APTT时间，降低FBI、D-D水平，通过改善凝血功能及影响TNF-α和IL-8的免疫学因子水平，达到治疗疾病的目的。此研究结果与HSPN的认识亦相互吻合，有研究表明，HSPN的发生过程中，会导致凝血功能的过度激活，引起纤溶系统的代偿性亢进，对微血栓的分解以致D-D降解产物的增加，而FIB则可促进微血栓的形成，参与局部微循环障碍的发生，最终导致PT和APTT的延长[11-12]。在免疫学方面， IL-8可通过趋化中性粒细胞释放溶酶体酶，导致毛细血管的破裂，与蛋白尿的形成密切相关[13]；TNF-α在某种程度上可以反映肾小球的纤维化程度，与肾损害程度及预后有关[14-15]。

综上所述，本研究对于经方清心莲子饮的疗效及机制进行了探索，在突出中医药心肾论治的同时，有机地将中医理论与西医指标相互融合，为后续针对凝血因子、血管因素、Th1/Th2细胞平衡等免疫学机制的研究奠定了基础，同时也为后期HSPN相关中医学证候标准的优化，以及不同靶向的西医学微观指标在诊疗标准中的关键作用提供了借鉴和参考。