酒精性肝病相关慢加急性肝衰竭短期预后的影响因素分析

姚秋艳，吴泽生，施荣杰，杨理伟*

（1.大理大学临床医学院，云南大理 671000；2.大理大学第一附属医院消化内科，云南大理 671000）

慢加急性肝衰竭（acute-on-chronic liver failure，ACLF）是指慢性肝病患者发生肝功能急性恶化，主要临床表现为黄疸、凝血功能障碍、腹水和肝性脑病，常伴有多器官功能衰竭，短期病死率高。在我国，乙型肝炎病毒（hepatitis B virus，HBV）感染约占ACLF 病因的70%〔1〕，目前国内研究多针对HBV-ACLF 展开。然而区域性流行病学研究〔2〕显示，我国饮酒人群数量逐年上升，由此导致的酒精性肝病（alcoholic liver disease，ALD）也有较高的发病率，ALD 已成为我国约25%ACLF 患者的病因，但国内关于ALD-ACLF 预后因素的研究相对较少。本研究通过对2013 年1 月至2021 年7 月就诊于大理大学第一附属医院消化内科的96 例ALD-ACLF患者进行回顾性分析，探寻影响ALD-ACLF 患者90 d 预后的因素，建立预后评估模型，旨在指导临床对ALD-ACLF 患者制定合理诊疗方案。

1 对象与方法

1.1 研究对象回顾性分析2013 年1 月至2021年7 月于大理大学第一附属医院消化内科住院诊疗的ALD-ACLF 患者96 例的临床资料，其中，男性88 例，女性8 例；平均年龄（49.72±10.38）岁；少数民族53 例，汉族43 例；肝病基础为肝硬化者73 例，非肝硬化者23 例。所有患者入院后均给予内科综合治疗，如利尿、消肿、保肝、退黄、人工肝支持等，同时根据合并症给予相关治疗，如合并感染者给予敏感抗生素治疗等。纳入标准：所有患者均符合《酒精性肝病基层诊疗指南（2019 年）》〔3〕中ALD 诊断标准，同时符合《肝衰竭诊治指南（2018 年版）》〔4〕中ACLF 诊断标准。排除标准：①年龄小于14 岁者；②孕产妇；③患者合并其他导致肝损害的病因，如病毒性肝炎等；④合并肝癌者；⑤罹患如心力衰竭、肺心病、慢性肾功能衰竭等重要脏器疾病者；⑥肝移植者。

1.2 转归情况从患者首次住院诊断为ALDACLF 当天开始随访3 个月，随访方式为电话随访及门诊随诊，按照患者90 d 预后情况，分为存活组及死亡组。

1.3 研究方法收集所有病例首次诊断为ALDACLF 时的基线资料，包括年龄、性别、民族、肝病基础、实验室指标、伴随并发症情况等。实验室指标包括总胆红素（total bilirubin，TBIL）、白细胞（white blood cell，WBC）、红细胞（red blood cell，RBC）、血小板（platelet，PLT）、中性粒细胞（neutrophil，NEUT）、淋巴细胞（lymphocyte，LYMP）、单核细胞（monocyte，MONO）、国际标准化比值（international normalized ratio，INR）、中性粒细胞-淋巴细胞比值（neutrophil-lymphocyte ratio，NLR）、甲胎蛋白（alpha fetoprotein，AFP）、丙氨酸转氨酶（alanine aminotransferase，ALT）、天冬氨酸转氨酶（aspartate aminotransferase，AST）、白蛋白（albumin，ALB）、凝血酶原时间（prothrombin time，PT）、纤维蛋白原（fibrinogen，FIB）、血肌酐（serum creatinine，SCr）、血尿素氮（blood urea nitrogen，BUN）等。运用上述临床资料计算所有患者的终末期肝病模型（model for end-stage liver disease，MELD）评分以及Maddrey判别函数（Maddrey's discriminant function，MDF）分值，用以评价新建的预后评估模型，其中，MELD 评分=9.6×ln［SCr（mg/dL）］+3.8×ln［TBIL（mg/dL）］+11.2×ln（INR）+6.4×病因（病因：胆汁性或酒精性=0，其他=1），MDF 分值=4.6×（患者PT-对照PT）+TBIL（mg/dL）。比较2 组患者的基线临床资料，通过Logistic回归分析结果建立预后评估模型，绘制受试者操作特征曲线（receiver operator characteristic curve，ROC 曲线），比较新建立模型与MDF 分值、MELD评分的曲线下面积（area under the curve，AUC），确定新建立模型的最佳截断点、敏感度、特异度和预测效能。

1.4 统计分析运用SPSS 22.0 软件和Med Calc 19.0.4 软件进行数据分析，符合正态分布的计量数据用（）表示，组间比较采用t 检验；偏态分布的计量资料用［M（P25～P75）］表示，组间比较采用非参数秩和检验；计数资料用［n（%）］表示，组间比较采用χ2检验。通过单因素、多因素Logistic 回归分析结果建立预后评估模型；以ROC 曲线评价预后模型的诊断效能，P＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 2组患者一般资料和实验室指标比较

2.1.1 一般资料 96 例患者中，90 d 内存活49 例，死亡47 例，病死率为48.96%。2 组患者的性别、民族、年龄、肝病基础、腹水发生率、消化道出血发生率、肝性脑病发生率差异均无统计学意义（P＞0.05），但死亡组患者的感染发生率显著高于存活组，差异有统计学意义（P＜0.05）。见表1。

表1 存活组和死亡组患者一般资料比较

2.1.2 实验室指标 死亡组患者的TBIL、PT、INR、WBC、NEUT、NLR 水平显著高于存活组，RBC、AFP水平显著低于存活组，差异有统计学意义（P＜0.05）；2 组患者的ALT、AST、FIB、ALB、SCr、BUN、K、Na、LYMP、MONO、PLT 水平差异无统计学意义（P＞0.05）。见表2。

表2 存活组和死亡组患者实验室指标比较

2.1.3 评分比较 死亡组患者MELD 评分为（23.30±6.75）分，高于存活组患者的（17.88±3.13）分，二者比较差异有统计学意义（P＜0.05）；死亡组患者MDF 分值为72.68（53.76～91.85）分，存活组患者MDF 分值为44.00（35.54～52.67）分，二者比较差异有统计学意义（P＜0.05）。

2.2 Logistic 回归分析单因素Logistic 回归分析结果显示：TBIL、PT、INR、AFP、WBC、NEUT、NLR、RBC、合并感染对ALD-ACLF 患者90 d 预后有影响（P＜0.05），将上述指标纳入多因素Logistic 回归分析，结果显示：TBIL、PT、NLR、合并感染是ALDACLF 患者90 d 预后的独立影响因素。见表3。

表3 ALD-ACLF 患者90 d 预后的Logistic 回归分析

2.3 建立ALD-ACLF 患者短期预后评估模型绘制TBIL、PT、NLR、合并感染4 个指标的ROC 曲线，按多因素Logistic 回归分析结果建立ALD-ACLF 患者90 d 预后评估模型。由于合并感染属于计数资料，列入方程需按感染类别进行赋值，遂未纳入预后评估模型。预后评估模型=0.013×CTBIL+0.085×CNLR+0.575×CPT，该模型的最佳截断点为16.34，特异度为77.55%，敏感度为87.23%，AUC 为0.913（95%CI 为0.856～0.969），高于MELD 评分，差异有统计学意义（P ＜0.05）。见表4 和图1。预后评估模型的Nagelkerke R2为0.646，Hosmer-Lemeshow 检验结果显示模型预测效能为80.2%，拟合效果较好，但预后评估模型与MDF 分值的AUC 比较差异无统计学意义。

表4 ALD-ACLF 患者90 d 预后ROC 曲线分析

图1 ALD-ACLF 患者短期预后ROC 曲线

3 讨论

慢性饮酒是世界范围内最常见的发病和病死原因之一，有研究〔5〕发现，每10 万人中就有51.1名男性和27.1 名女性患有酒精性肝硬化。在我国，ALD 已成为除HBV 感染外ACLF 患者的第二大病因，比例约为25%〔2〕。慢性肝病一旦进展为ACLF，预示着短期病死率高，治疗效果差，预后不良。在本研究中，ALD-ACLF 患者90 d 病死率高达48.96%，因此研究分析ALD-ACLF 的短期预后影响因素对于合理制定诊疗方案、改善患者预后有着重要意义。

本研究中，ALD-ACLF 患者以男性为主，这符合男性更易酗酒的社会现状，同时少数民族患者多于汉族患者，这与该医院地处以白族、彝族、藏族、傈僳族为主的少数民族聚居的西南边陲相关，少数民族多居住于边远山区，有久远的饮酒传统，ALD发病率高。ALD-ACLF 患者的肝病基础以肝硬化为主，这与国内HBV-ACLF 研究基本一致〔6-7〕。ALD缺乏特异性治疗药物，若患者诊断为ALD 后仍长期持续饮酒，很容易导致肝硬化，最终引起ACLF。

本研究Logistic 回归分析结果显示，TBIL、PT、NLR、合并感染是ALD-ACLF 患者90 d 预后的独立影响因素。TBIL 反映了肝脏的解毒功能，是临床诊断肝衰竭的重要依据，广泛运用于各种预测评估模型中。ACLF 患者TBIL 明显升高，与肝细胞大量坏死以及各级胆管炎症导致TBIL 代谢、排泄障碍相关，其数值越高提示肝细胞坏死程度越重，预后越差〔8〕。在本研究中，TBIL 对于ALD-ACLF 患者90 d 预后的最佳截断点为218.25 μmol/L，AUC 为0.754，有一定的预测价值。ACLF 患者凝血因子合成减少，若同时合并消化道出血、严重感染等情况，会大量消耗凝血因子，当合成量少于消耗量时会导致机体凝血因子减少，PT 延长〔9〕。PT 反映肝脏合成功能的衰竭，其数值越高，预后越差。在本研究中，PT 对于ALD-ACLF 患者90 d 预后的最佳截断点为22.30 s，AUC 为0.806，有较高的短期预后预测价值。在本研究中，ALD-ACLF 患者合并感染率较高，同时合并感染是ALD-ACLF 患者90 d 预后独立影响因素，考虑其原因与以下3 方面有关：①乙醇及乙醇代谢引起的炎症联级反应：乙醇代谢过程中产生乙醛，乙醛激活肝脏中的肝巨噬细胞，释放活性氧（reactive oxygen species，ROS）和促炎因子，ROS加速脂质过氧化导致细胞死亡〔10〕，大量炎性细胞因子激活，产生全身炎症瀑布式反应，导致脓毒血症和全身多脏器损害；②免疫缺陷：长期慢性饮酒使体液模式识别受体合成、单核细胞向M1 型巨噬细胞转化、LYMP 激活等过程及作用被抑制〔11〕，乙醇和脂多糖还会损害NEUT 的杀菌和趋化活性〔12〕，机体对抗炎症反应能力减弱，从而形成炎症恶性循环损伤机体；③ALB 降低：ALB 具有免疫调节和抗炎作用，研究〔13〕发现早期低蛋白血症是肺炎、败血症和感染性并发症的独立预测因子，因此，ALDACLF 患者易合并感染，合并感染的患者具有较高的病死率。在本研究中，合并感染对ALD-ACLF 患者90 d 预后的AUC 为0.675，有一定的预测价值，但因纳入预后评估模型需按感染类别赋值，增加计算难度，遂最终未纳入预后评估模型。NLR 近年来被广泛运用于炎症研究，有研究〔14〕指出NEUT 数量的增加代表机体存在氧化应激状态，而LYMP 数量减少代表机体恶化的营养状况及免疫调节水平能力的降低，因此，NLR 可以反映出患者的炎症、免疫及营养状态，可以预测许多疾病的预后。在本研究中，NLR 为ALD-ACLF 患者90 d 预后的独立影响因素，AUC 为0.677，最佳截断点为8.10，稍高于国内其他研究〔15-17〕，可能与本研究患者的感染发生率高相关。

MELD 评分由美国学者建立，起初用于评价肝硬化患者行经颈静脉肝内门体分流术的术后生存期，纳入TBIL、INR、SCr 和肝硬化4 个变量〔18〕，从2001 年开始作为评判是否进行肝移植的标准，之后衍生出MELD-Na、iMELD 等评分模型。临床普遍认为MLED 评分对ACLF 患者预后预测价值较高，但也存在局限，如MELD 评分未能包括ACLF 患者炎症状态评估的指标，且MELD 评分计算相对复杂。MDF 分值常用于预测酒精性肝炎的严重程度，并可作为是否选择糖皮质激素治疗的标准，大于32 分即可诊断为重症酒精性肝炎，28 d 病死率为20%～30%〔19〕，但对于ALD-ACLF 患者MDF 分值预测价值尚未得到充分研究。在本研究中，MDF 分值预测ALD-ACLF 患者90 d 预后的AUC 为0.878，有一定的预测价值。本研究通过Logistic 回归分析建立了ALD-ACLF 患者90 d 预后评估模型，模型纳入指标TBIL、PT、NLR 均为临床简单易得指标，即使是基层医疗机构亦能通过简单计算获得。同时该模型具有较好的拟合度，其AUC 高达0.913，相较于MELD评分和MDF 分值具有更高的预测价值。

综上所述，本研究显示TBIL、PT、NLR、合并感染是ALD-ACLF 患者90 d 预后的独立影响因素，并建立了ALD-ACLF 患者的短期预后评估模型，进一步证实了该模型有一定的短期预后预测价值。但由于本研究为回顾性、单中心分析，病例数相对较少，存在一定的局限性，未来需进行多中心、前瞻性的研究来证实该预后评估模型的预测价值。