衰弱合并心血管疾病的研究进展

杨丰泽 华杨 娄宇轩 史倞 孙伟 张浩

随着人们生活质量、预期寿命的不断提高以及人口老龄化加剧，心血管疾病的发病率逐年增加。根据《中国心血管健康与疾病报告2020》，我国心血管病患病率处于持续上升阶段，目前心血管病患病人数达3.3亿，占我国城乡居民全因死亡率的首位，且处于不断上升趋势[1]。老年心血管疾病病人基础情况差、合并症及并发症多，严重影响其健康状况、功能完整和生活质量。

衰弱是多种因素导致的复杂临床状态，表现为生理机能储备减少、面对压力源时的脆弱性以及随之而来的各种不良事件(如失能、住院、死亡等)[2]。衰弱病人在面对压力源时常常缺乏有效的调节适应能力，导致功能失调、临床并发症、康复时间延长，甚至恶性循环等后果，显著增加病人的致残率和病死率。

衰弱与心血管疾病存在一些共同的机制，常同时存在，又相互促进。国外研究报道，衰弱增加老年心血管疾病的发病率，且与病人的不良预后有关[3]。我国是心血管疾病的大国，衰弱合并心血管疾病的病人在未来的老龄化社会将越来越多，本文旨在对衰弱与心血管疾病的相互联系及发病机制等研究进展进行综述。

1 衰弱合并心血管疾病

衰弱在老年人群中非常普遍。据报道，65岁以上人群中7%～12%存在衰弱，而在85岁以上人群，这一比例高达25%～50%[4]。因各研究纳入的研究对象及衰弱评估标准不同，衰弱合并心血管疾病的总体发生率在10%～60%[3]。

1.1 衰弱合并高血压 老年衰弱人群高血压的发生率显著高于老年非衰弱人群。Newman等[5]对参加美国心血管健康研究的4735名社区居民健康状况进行分析，发现衰弱的老年居民的高血压患病率为67.8%，高于体质健康的居民(49.8%)。收缩压与衰弱之间存在非线性的关系，当收缩压≥125 mmHg时，收缩压每增加10 mmHg，衰弱患病率增加15%。Vetrano[6]等的Meta分析纳入了27篇报道血压和衰弱的关系的文章，发现衰弱人群的高血压患病率为72%(95%CI: 0.66～0.79)，显著高于健康人群的14%(95%CI:0.12～0.17)。北京的一项纵向老龄化研究提示，中国社区老年高血压人群中衰弱的发生率为19.6%，且衰弱的老年高血压病人在身体、心理和社会活动方面的表现比单纯高血压病人更差，在调整年龄和性别后，衰弱者的8年随访死亡率是非衰弱者的3.4倍[7]。

1.2 衰弱合并冠心病 Damluji等[8]调查了4656名参与国民健康与老龄化趋势研究的老年人，通过Fried衰弱量表评估的总体衰弱发生率为26.0%，其中诊断为冠心病的有1213例，老年冠心病病人衰弱的发生率为28.6%，衰弱病人年龄较大，女性、少数民族、低体质量指数、慢性病(包括高血压、肺疾病、关节炎)的发生率更高。研究者对这部分冠心病病人进行了长达6年的随访，与非衰弱病人相比，在6年的随访期内，衰弱病人老年综合征(如痴呆、丧失独立性、日常生活活动能力障碍、残疾和行动能力障碍)、急诊就诊、再住院、死亡的发生率均较高。Bebb等[9]检索了2000～2016年报道衰弱合并急性冠脉综合征发生情况的文章共10篇，发现衰弱合并急性冠脉综合征患病率中位数为31.5%(4.7%～82.4%)，且这一数字在 85岁以上的人中达到25%～50%。最为重要的是，尽管衰弱与急性冠状动脉综合征死亡率增加独立相关，但衰弱病人实际选择的临床治疗和指南推荐之间存在差距。以急性期最重要的经皮冠状动脉介入治疗(PCI)来说，衰弱人群接受的比例为6.7%～43.7%，显著低于非衰弱者的30.4%～69.5%，这可能是因为衰弱病人一般情况差或存在不适合行PCI治疗的左主干疾病、三支血管疾病或近端疾病等[10-11]。对于老年冠心病病人，无论是慢性还是急性病程，衰弱对临床决策和临床结局都有着较大影响，因此更为细致的护理、早期的干预、个体化的治疗更为重要。

1.3 衰弱合并心房颤动 心房颤动是一种常见的心律失常，其患病率随着年龄的增长而增加。受制于研究人群以及评估量表不同，心房颤动病人衰弱发生率报道差异很大。Villani等[12]的综述纳入了2002～2017年报道心房颤动合并衰弱的研究，发现心房颤动病人衰弱的发生率为4.4%～75.4%，而衰弱人群的心房颤动患病率为48.2%～75.4%。韩国的一项横断面研究纳入了298例年龄超过60岁的心房颤动病人，发现老年病人合并衰弱的比例为18%，且女性病人衰弱的发生率高于男性(28%比11%)[13]。Perera等[14]和Nguyen等[15]的观察性研究均采用REFS量表评估衰弱，结果发现衰弱在老年心房颤动病人中的发病率分别为64%和52%。衰弱对心房颤动病人的影响主要体现在预后不良以及治疗决策的干预上，特别是抗凝治疗。大量研究表明，衰弱合并心房颤动的病人卒中的风险更高，平均CHA2DS2-VASc评分更高[16]。衰弱可以加重心房颤动病人的症状，增加病人的死亡率，延长病人住院时间。治疗方面，出于对病人高出血风险的顾虑，衰弱的存在减少心房颤动病人口服抗凝药物的达标率[17]。因此，对心房颤动合并衰弱人群需要有更加个体化、全面的评估来指导治疗方案，新型口服抗凝药以及左心耳封堵术可能比传统的维生素K拮抗剂具有优势[18]。

1.4 衰弱合并心力衰竭 有报道称门诊心力衰竭病人合并衰弱的发生率为19%～52%，这一比例远远高于无心力衰竭的社区老年受试者[19]。Denfeld等[20]的Meta分析纳入了全球26项研究的6896例病人，发现心力衰竭合并衰弱的总体发生率为44.5%，且在使用多维评估的研究中高达47.4%。衰弱在不同心力衰竭类型中的发生率也略有差异：与射血分数降低的心力衰竭(HFrEF)相比，射血分数保留的心力衰竭(HFpEF)病人的衰弱患病率更高，为60%～90%，这可能因为HFpEF相较HFrEF病人年龄更大，心房颤动的发生率更高，共病负担更重[19]。衰弱合并心力衰竭的病人临床结局较差，住院负担较高，相关医疗费用较高[21]。因此，未来需强调将衰弱评估纳入心力衰竭的预后和治疗模型，以促进更全面的管理方法。

1.5 衰弱合并心脏手术 随着老年人预期寿命的增加以及手术技术的发展，接受各类型心脏手术(心脏瓣膜置换术、成形术，冠状动脉旁路移植术等)的老年病人数量逐年增加。Lee等[22]的研究纳入了2004～2007年在加拿大伊丽莎白健康中心行急诊和择期心脏手术的3826例病人，结果显示4.1%的行各类心脏手术的病人合并衰弱，其住院死亡率是非衰弱病人的1.8倍。值得注意的是，Lee等的研究将衰弱定义为行走依赖、日常生活能力残疾或被诊断为痴呆，其定义较为严格并偏向于残疾而非衰弱。Sundermann等[23]对送入其中心的400例年龄超过75岁行心脏手术的病人进行问卷调查，发现衰弱的总体发生率为50%，且行经皮主动脉瓣置换术的病人衰弱的发生率显著高于行冠脉血运重建及其他瓣膜手术的病人(P<0.05)。Afilalo等[24]纳入了152例年龄超过70岁行心脏手术的病人，发现使用步态速度评估衰弱时，衰弱的发生率为46%；而使用Fried量表时，衰弱的发生率为20%。近年来，与衰弱相对应的生理学年龄这一概念的提出解释了老年病人心脏手术结局的异质性。相较于传统心脏手术风险评分(如STS-PROMM)，增加了衰弱之后的模型可以更好地对行心脏手术的老年病人进行风险-收益评估。

2 衰弱和心血管疾病的共同发病机制

衰弱和心血管疾病存在共同的危险因素，包括吸烟、缺乏运动、营养不良、社会和心理压力过大、低学历、应用多种药物、较多合并症等[25]。从长远来看，缺乏运动是衰弱和心血管疾病共同的、最主要的危险因素。国外的一项研究对66万普通人群进行了平均14.2年的随访，发现习惯久坐、从不运动的人随访期内的死亡率最高[26]。运动和死亡率之间存在明显的非线性关系：随着运动的适度增加，死亡率大幅度降低。在心血管疾病病人中，体育运动多的人较运动少的人死亡率更低，在久坐、高心血管疾病风险、伴有呼吸困难症状的人群中,这一差距更为显著[27]。对于老年人群，运动除了具有改善胰岛素抵抗、减轻炎症、减少肥胖等常规心血管获益，还可以显著增强肌肉力量和耐力，减少骨质疏松、骨折的发生。大量研究证实，衰弱人群骨骼和肌肉代谢激素水平下降，包括睾酮及其前体脱氢表雄酮、甲状旁腺激素、维生素D和胰岛素样生长因子-1(insulin-like growth factor-1，IGF-1)等[28]。相关激素的替代疗法已被证明能够改善身体衰弱的表现，增加肌肉和骨骼质量，逆转衰弱状态[29]。

炎性衰老(inflamm-aging)是一种轻度、无症状的系统慢性炎症状态，表现为促炎性反应的因子升高和抑制炎性反应的因子减少。炎症广泛参与血管氧化应激、钙化、结构重塑、调节血管功能，在衰弱和心血管疾病中具有共同的病理生理学通路，大大增加衰弱合并心血管疾病的发生率[30]。较高的炎症水平一方面通过血管炎症、内皮功能障碍和氧化应激促进心血管疾病，特别是高血压、动脉粥样硬化的发生发展。另一方面，慢性炎症引起的炎性衰老对肌肉骨骼内分泌、心血管和血液系统也产生着直接或间接的影响，从而导致衰弱发生。例如炎症可以通过抑制IGF-1减少肌肉的合成和稳定，干扰支链氨基酸的摄取，直接影响肌蛋白合成、肌肉的供能[31]。白细胞介素-6、C反应蛋白和肿瘤坏死因子α等炎症因子还可诱导破骨细胞和成骨细胞分化，导致骨密度降低，骨质疏松，显著增加老年人骨折风险[32]。在衰弱和心血管疾病病人中，炎性介质如白细胞介素-6、C反应蛋白和肿瘤坏死因子α的水平升高[33]，且其水平的增加也被证实与衰弱的许多重要组成部分相关，包括下降的肌肉质量、握力、骨量[34]。

随着我国人口老龄化，衰弱的发病率迅速增加。衰弱与心血管疾病常同时存在，相互促进，并具有共同的病理生理学机制。对于临床医生而言，了解心血管疾病合并衰弱的情况可以更好地评估老年病人的生理储备，有助于制定以病人为中心的治疗方案，是未来我国老年心血管疾病精准化治疗的重要部分。对衰弱的早期预防、识别和干预，在一定程度上可以改善心血管疾病病人的预后。结合近期美国心脏病杂志提出的衰弱三级预防策略[35]，对于普通老年人群，建议通过积极运动、合理饮食、必要的药物和心理社会干预来进行一级预防；对于出现衰弱(前)表现的老年心血管病人群，需通过二级、三级预防以逆转或延缓衰弱进展，包括加强照护，制定紧急事件预案，制定个体化治疗方案，同时积极进行运动和康复训练、加强营养支持、心理疏导和干预，改善这部分病人的生活质量和预后。