老年病人耐碳青霉烯类肠杆菌医院感染流行病学及危险因素研究进展

于楠 崔檬 王佳贺

肠杆菌科细菌为一种广泛分布的革兰氏阴性病原菌，常见于人的肠道中。作为一种机会致病菌，肠杆菌科细菌在一般情况下并不致病，但当机体免疫力低下时，它会侵入人体导致呼吸、循环以及泌尿系统的感染，因此感染病人以中老年人为主。近年来，由于临床上不合理地使用抗菌药物，导致细菌的耐药性越来越高，进而导致病人的病死率升高。耐碳青霉烯类肠杆菌科(carbapenem-resistant enterobacteriaceae，CRE)的出现使临床上对老年病人感染的诊治更加困难。

因此，有关CRE的研究对临床工作者合理用药以及改善老年病人的病情及预后、提高病人生活质量有重要意义。本文就老年病人感染CRE的耐药机制、流行病学特点、临床传播途径以及感染的危险因素进行综合阐述。

1 耐药机制及分子流行病学

CRE的耐药机制复杂，主要包括产碳青霉烯酶、外膜孔蛋白的缺失或突变、外排泵作用的增强以及碳青霉烯类药物高亲和性的结合位点(如PBP2、PBP3)缺失、数量下降或亲和性下降等[1]。其中，产碳青霉烯酶为CRE耐药的主要机制。据Ambler分类法, CRE所产生的碳青霉烯酶又进一步分为A、B和D三类。其中A类的肺炎克雷伯菌碳青霉烯酶(Klebsiella pneumoniae carbapenemase, KPC)酶分布最为广泛，是耐碳青霉烯类肺炎克雷伯菌(CRKP)耐药的主要分子机制[2]。1996年，在美国住院病人身上发现了首例CRKP。随后，在美国其他地区及以色列均有报告。2004～2006年，研究发现了携带blaKPC-2或 blaKPC-3的CRKP流行菌株，直至目前，CRKP引起的感染病例数仍然上升[3]。

A类中的KPC酶是一种由质粒介导的丝氨酸β-内酰胺酶,特点是水解除头霉素类以外的几乎所有的β-内酰胺类抗生素, 但可被他唑巴坦、克拉维酸所抑制。根据多位点序列分型 (multilocus sequence typing，MLST)细菌分型方法，世界范围内的产KPC肺炎克雷伯菌大多属ST258和 ST11[4-5]。此外，在我国北方也有KPC-2 ST76和ST375的相关研究[6]。

B类为金属酶，最常见的是新德里金属β-内酰胺酶(NDM)、亚胺培南细菌金属β-内酰胺酶(IMP)和维罗纳整合子编码的金属β-内酰胺酶(VIM)等，能水解青霉素类、头孢菌素类和碳青霉烯类药物，主要在肺炎克雷伯菌与大肠埃希菌中产生。目前，在CRE中共检出21种NDM，IMP类在国内以IMP-4和IMP-8较常见，VIM则是水解碳青霉烯类药物能力最强的酶。

D类在CRE中最常见的为苯唑西林酶(OXA)-48及其亚型，当合并膜孔蛋白缺失或变异时，其水解碳青霉素类药物的作用较强[7]。2012～2016年，研究人员从黎巴嫩某医学中心分离出27株CRE，对其耐药性、毒力、质粒含量和克隆性进行了研究，结果显示，碳青霉烯酶的抗性与 OXA-48的产生有关[8]。

2 国内外的流行病学特点

CRE的感染在全球范围内有所增加，CRE的传播是临床环境中对人类健康最严重的威胁之一。一项对美国医院病人的大规模研究结果显示，在2013～2017年期间，多重耐药不动杆菌感染正在减少，而产β-内酰胺酶(ESBL)和对碳青霉烯类不敏感的肠杆菌所致的感染病例不断增加[9]。此外，国外一项为期9年的有关CRE院内感染的研究显示，自2013年首次发现肺炎克雷伯菌血症病例以来，CRKP的患病率从2016年开始呈持续上升趋势，仅1年后患病率出现倍增[10]。自2009年以来，法国产碳青霉烯酶肠道细菌(carbapenemase-producing Enterobacteriaceae，CPE)感染病例的数量一直在增加，但人们对其动态仍然知之甚少。研究者统计了2010～2016年法国CPE病例年平均趋势，发现秋季CPE感染数量增加了约30%，同时社区传播成为主要的传播方式[11]。

我国河南省某三甲医院2014～2016年共收集到7249株肠道细菌，其中CRE 占18.1% (1311/7249)。CRKP和耐碳青霉烯类大肠埃希菌(carbapenem-resistant Escherichia coli，CREco)是最常见的两种 CRE 菌种，同时观察到CRE分离株的流行率显著增加[12]。国内多中心研究证实，10年间(2004～2014年)19所三级医院的住院病人血液中分离的2240株肠道细菌对碳青霉烯类药物的敏感率呈下降趋势[13]。中国细菌耐药监测网也同样监测到，2014～2019年间全国CRE的临床分离率在持续上升[14]。

3 传播途径

CRE的耐药性和毒力因子在病区中主要通过质粒传播。病人一旦感染CRE，则病例可从门诊流入普通住院病房，再由普通住院病房流入ICU，最终在医院内流行，形成区域性爆发。此外，在一些卫生和设施条件较差的国家中，CRE还可通过水传播、食源性传播和粪-口途径传播。

医院环境是院内CRE病原体传播的重要条件。有学者采集了2017～2019年韩国3所三级医院的环境样品，研究了CRE在医院环境中的污染情况，结果显示，在医院病床、马桶、水槽、病人衣服、测力计和键盘上共检测到20株CRE，认为病人携带的病原体可以扩散到医院环境中，医院环境可能是其传播的重要途径[15]。

4 老年病人感染CRE的危险因素

4.1 前期抗生素的应用 前期抗生素的应用易引起致病菌的耐药，同时也增加了CRE分离株的传播风险。国外学者通过病例对照试验发现，非产碳青霉烯酶CRE的感染主要与无症状携带者有关，特别是在近期大量接触抗生素的易感人群中，并且其感染方式是“出现耐药性”(而不是“病人到病人的传播”)[16]。

4.2 入住ICU ICU内的病人多为医院内病情较为危重的病人，尤其对于老年病人，因其机体功能差，且多合并基础疾病，加之病情变化时血流动力学不稳定、症状相对严重，其预后通常不佳。国外研究发现，老年人和入住ICU是影响CRE感染的重要危险因素[17]。我国学者通过分析浙江地区2008～2018年多家医院的CRKP发现，与普通病房和门诊的病人相比，ICU的病人感染CRKP更为多见，而且年龄≥60岁组中耐药菌株所占的比例最高[18]。刘凤鸣等[19]的研究显示，入院时APACHEⅡ评分、入院时格拉斯哥昏迷评分法(GCS)评分、ICU住院期间的侵入性操作、前期抗菌药物的使用是ICU老年病人CRE感染的危险因素。

4.3 合并基础疾病 老年人免疫功能低下，常合并多个系统的疾病，而肠杆菌科为机会致病菌，因此对于老年病人来说，CRE的感染较年轻人更容易，且治疗起来更加困难，预后更差。

合并糖尿病的老年病人发生感染时，病人病情往往较重，炎症迁延不愈，导致CRE感染机会增加。一项关于2008～2017年期间国外医疗中心住院的糖尿病足感染病人的回顾性分析显示，从深部组织培养物分离出的细菌中，需氧革兰氏阴性杆菌比革兰氏阳性球菌更为普遍(分别为55%、39%)。最常见的分离菌为大肠埃希菌(15%)，其次为肠球菌(14%)和绿脓杆菌(11%)。在肠道细菌中，37%的菌株对氟喹诺酮耐药，25%的菌株产生ESBL，2%的菌株对碳青霉烯耐药[20]。此外，天津一项研究显示，患有糖尿病、机械通气和联合应用抗生素是CRKP感染的危险因素[21]。提示合并糖尿病的病人发生CRE感染风险增加。

CRE也易发于合并其他疾病的老年人中，如高血压等循环系统疾病、合并其他病原体感染或严重消化系统疾病导致肠道菌群失调等病人。有研究发现，患恶性肿瘤的病人比普通人更容易发生CRKP血流感染，原因除了患恶性肿瘤所致免疫力低下以外，还可能与反复接受放化疗、介入治疗、外科手术及创伤性操作等有关[22]。因此，感染CRE的病人与其合并基础疾病有很大关系。

4.4 侵袭性操作 临床上留置尿管、胃管，合并外科手术、气管插管、气管切开以及各种有创的穿刺等侵袭性操作为老年病人感染CRE提供了可能。尤其在ICU中，老年病人病情危重，通常会留置尿管与胃管，若合并严重呼吸系统疾病导致血氧饱和度无法维持正常，则需机械通气。而在气管插管或气管切开的过程中，CRE定植的机会与条件增加。在外科手术及各种有创的穿刺过程中，因病人的被操作创面可能直接与空气接触，进一步增加了院内耐药菌感染的机会。

4.5 住院时间 老年病人CRE的感染可能与住院时间有着密切关系。前文提到，医院环境可能是CRE传播的重要途径。病人住院时间越长，在医院接触到病原菌的机会就越多，院内的病床、马桶、洗手台的水槽、病人的衣服等等都是病人经常接触的地方，很容易引起病原体的传播。越南一项医院感染CRE病人的分析显示，病人的住院时间、前期碳青霉烯类药物治疗是 CRE感染的独立危险因素[23]。此外，国内学者对院内感染CRE的病人进行单因素分析，发现手术病人、入住ICU、住院时间≥30 d、抗菌药物的使用可能是CRE感染的危险因素[24]。因此，在临床中感染CRE的病人可能与其住院时间有关。

5 药物治疗

碳青霉烯类被认为是治疗多重抗药性革兰氏阴性菌引起的感染的最后一种抗生素。随着碳青霉烯类抗生素在临床上的应用越来越广泛，碳青霉烯类抗生素耐药病原体的出现对人类健康构成了严重威胁。目前，用于治疗CRE的抗生素选择非常有限，主要包括多黏菌素、替加环素、磷霉素和氨基糖苷类药物[25]。在过去几年中，针对CRE逐渐出现了新的抗菌药物，现正处于不同的临床研究阶段。但从长远来看，我们应该保证抗菌药物的最佳利用，以便尽可能地延缓耐药性的出现。

目前CRE耐药情况十分严峻，不容乐观[26]。CRE引起的感染可在医院病房内大规模暴发流行,统计数据显示, CRKP是CRE感染中最主要的致病菌[27]。对于基础疾病较多的老年人，应特别注意CRE感染，并且需要严格的感染控制措施和在恰当时机选择合适的抗生素来预防CRE感染的出现。

有时为了避免感染的发生，临床上对一部分老年病人需要预防性使用抗菌药物，但这些抗菌药物的使用往往杀灭的是对药物敏感的细菌，这为其他耐药菌株的增殖创造了条件，导致耐药菌株不断增加继而引发感染。因此针对耐药菌株，单药治疗有时效果并不理想。药物的联合应用可能是目前治疗CRE感染有效的方法，然而，目前有关联合用药治疗CRE的研究较少，仍然需要投入更多的精力来设计和执行CRE治疗的随机临床试验[28]。随着CRE感染趋势的增加，制订合适的用药方案仍迫在眉睫。