骨质疏松症达标治疗研究进展

邹志伟 吕敦庆 潘宇 潘晓华*

1.深圳大学第二附属医院(深圳市宝安区人民医院)，广东 深圳 518101

2.深圳大学第二附属医院创伤外科及矫形骨科，广东 深圳 518101

3.香港北区医院，中国 香港 223900

骨质疏松症作为一种全身性骨骼疾病，其特征是骨组织微结构恶化、骨量减少，从而增加骨折的易感性和骨骼的脆性[1]。在骨质疏松性骨折的常见部位任何一个部位发生骨折的可能性为40%或更高，这个数字接近冠心病的概率[2]。预计到2020年，美国骨质疏松症的患病率将从大约1 000万人上升到1 400多万人[3]；同时根据国家统计局数据[4]显示，我国50岁以上女性人口已达2.38亿，而该年龄段女性骨质疏松症患病率高达32.1%。即便如此，关于骨质疏松症何时开始治疗、治疗持续时间以及何时继续、更换或停止用药，几乎没有循证指导。因此，骨质疏松症仍是一种治疗不足的疾病[2]。对这种情况的认识导致了另一种可有效应对的策略：达标治疗(treat-to-target，TTT)。但目前关于骨质疏松症达标治疗的研究不多并且没有相对统一的共识，因此，本文就骨质疏松症达标治疗的研究进展作一综述，为骨质疏松症达标治疗策略提供更多的理论支撑。

1 达标治疗

达标治疗基于风险的治疗指南，通常为需要药物治疗的高危个体设定一个生物标志物的值，然后为该生物标志物设定一个与降低临床结果风险水平相关的目标[5]。由于建立了明确的治疗目标，这种达标治疗的概念在一些常见慢性疾病的医学治疗中已较为成熟，包括糖尿病、高血压病、高脂血症和类风湿关节炎[6]，骨质疏松症作为一种慢性、进展性疾病，近年来，在其治疗中也逐渐引入达标治疗的概念，由Cummings等[7]首次提出使用达标治疗策略治疗骨质疏松症。而明确骨质疏松症达标治疗的目标、如何开始治疗、何时评估目标以及评估后后续治疗如何决策，对改善骨质疏松症远期结局、帮助医生制定良好的临床治疗决策具有重要的临床意义，其中如何选择并设定便捷有效的目标是实施骨质疏松症达标治疗策略的一大难点。

2 达标治疗目标的选择

2.1 骨密度

研究[5,8-9]认为最吸引人的治疗目标是一种用于诊断的测量方法，因此首先应考虑选取骨密度作为达标治疗的目标。无论是作为绝对数字还是百分比变化，T值均可以作为一个目标。但是，研究[5]也提出，骨密度反应速度较慢，单纯利用其作为治疗目标可能会忽略早期治疗失败和治疗依从性差的问题，可能会漏掉一些有临床和流行病学危险因素的人。对于何时开始治疗，研究[5,7,10]认为髋部T值为-2.5的目标可以用来确定是否可以继续治疗，因为对于T值显著<-2.5的患者，有潜力实现BMD更大增长的治疗，并且提出如果决定停止治疗，建议BMD应维持在目标之上，一般为T值>-2.5。不同的是，有研究[8,11]则建议对腰椎、总髋关节或股骨颈T值≤-2.5的绝经后女性或者年龄≥50岁的男性进行治疗，以降低骨折风险，并提出一个患者开始治疗如果是因为T值≤-2.5，最可行的治疗目标是T值>-2.0。因为没有更为可行的治疗目标，研究[10]认为髋部总骨密度是目前最合适的治疗目标。综合现有研究的观点，当绝经后女性患者骨密度T值≤-2.5或者男性≥50岁时，应建议其进行抗骨质疏松治疗，而治疗的目标推荐维持在T值>-2.5甚至>-2.0。

2.2 骨转换标志物

骨吸收标志物与骨形成标志物合称为骨转换标志物(BTMs)[12]。国际骨质疏松基金会(IOF)和国际临床化学联合会(IFCC)推荐，Ⅰ型胶原蛋白的羧基末端交联端肽(CTX-Ⅰ)和血清Ⅰ型胶原蛋白N端前肽(P1NP)分别作为骨吸收和形成的参考标志物，用来监测骨质疏松症的治疗。研究[5,8]表示BTMs的测量在评估停止治疗后的效应抵消方面有潜在的用处，并可能为药物假期后重新开始治疗提供建议。遗憾的是，BTMs的变化必须超过在个体水平上的最小显著性变化才具有意义。同时，有研究[13-14]认为骨转换标志物的重复性相对较差，现在仍然缺乏骨转换标志物参考值的标准化，故骨转换标志物尚不适合在日常临床实践中使用。然而，一些相关研究[7,15]则未提及将骨转换标志物作为达标治疗的目标。因此，因为骨转换标志物临床应用的局限性较大，所以尚不考虑将其作为达标治疗的首选目标。

2.3 骨折概率

由骨折风险评估工具(FRAX)值提供的骨折预测概率也可考虑作为骨质疏松症治疗目标之一。FRAX是一种骨折风险评估工具，用于估计10年内髋部和重大骨质疏松性骨折(髋关节、临床脊柱、前臂远端和肱骨近端骨折)的个体化概率，现在通常用于选择患者进行治疗[13]。然而，不少学者[5,8]认为尽管FRAX模型已针对各个国家的骨折和死亡流行病学进行了校准，然而，没有一项被批准的骨质疏松症治疗试验选择了使用FRAX的患者。同样，研究[7,15-17]认为，FRAX只接受先前骨折的二进制输入，没有考虑到骨折风险评估的时间依赖性这些不同的情况，这些限制降低了临床判断，没有考虑几个危险因素之间的剂量反应。因此，尽管骨折风险是一个合理的治疗目标，但更多的是一种愿望，而不是现实，FRAX的响应性不足以作为首选治疗目标及在临床实践中并不可行。

2.4 联合目标

基于现有研究理论，无论单纯选择何种目标参数作为治疗目标，均存在大小不一的偏颇。而科学地选择相关目标参数的优势，以此建立联合目标体系，或许可以为骨质疏松症的治疗提供一种更加完善的选择。研究[13,18-19]表明，BTMs可用于识别处于加速骨转换状态的患者，可以更适合和更灵敏地用于预测，以确定脆性骨折的预后、监测治疗效果和提高治疗方案的依从性，这在采用双膦酸盐治疗的患者中特别有用，作为监测治疗反应的工具，可监测到在DXA扫描中通常尚无法观察到明显的变化[13]。它也可以用来识别骨转换率可疑为继发性骨质疏松的那些患者，从而使临床医生可以更早地发现和管理[20]。同时有研究表明骨质疏松症治疗成功的评估不应仅仅基于BMD的变化，而最好是基于能够提供更完整的骨强度适应情况的证据[21-22]。对绝经后妇女的骨强度和骨密度进行综合评估有可能成为骨质疏松症治疗的一种经济有效的策略，并且可以预防大量的脆性骨折[23]。临床试验[24]提出骨小梁评分(TBS)可用于调整FRAX评分，从而改善骨折风险预测。除此之外，不少学者[25-26]认为，骨质疏松症的主要症状仍然是疼痛，当对骨质疏松症患者施行治疗时，疼痛量化评估可作为一个衡量治疗的指标。另外，研究[27-28]显示握力差也被认为是骨质疏松症的主要指标之一，与低骨密度相关，其可作为一种简单的筛查方法，并可将握力的治疗作为骨质疏松防治的重要组成部分。

FRAX风险评估工具与BTMs的结合将提高风险的预测能力[2]，也可以考虑使用BTMs作为治疗的前几个月目标[5]，以及在“药物假期”期间检测抵消期的结束，因此，治疗目标可以是短期的BTMs水平和长期的BMD的联合。但具体的联合方案仍然处于未确定状态，需要更进一步地探索。

3 以目标为导向制定治疗方案

美国内分泌学会的指南[29]建议：在没有禁忌症的情况下，推荐唑来膦酸盐、塞膦酸盐和阿仑膦酸盐、地舒单抗作为大多数待治疗患者的初始治疗首选药物。不能口服药物治疗的患者及骨折风险非常高的患者，可以将注射性药物如地舒单抗、唑来膦酸盐和特立帕肽等作为其初始治疗。最新发布诊疗指南[30-31]中建议：推荐双膦酸类药物作为老年骨质疏松症患者首选治疗药物，但需要定期监测其治疗效果，鉴于停止治疗后的抗骨折作用，指南建议处于低至中度骨折风险的患者在接受3～5年的双膦酸盐治疗后，将接受 2～3 年的药物假期，此时改用其他药物更为合适。对于骨折高风险且骨吸收抑制药(双膦酸盐等)疗效不佳、禁忌或不耐受的老年骨质疏松症患者，可选用甲状旁腺素类似物。另外，因药物对骨折风险的影响尚不清楚，所以不推荐联合治疗[32-33]。

4 疗效评估与决策

指南[34-35]建议在开始治疗1～2年后重复DXA检查和(或)测量骨转换标志物。针对骨转换标志物的具体评估间隔，如为了监测抗吸收药物作用[36]，应在治疗1个月和3个月后检查其水平，以分别评估对CTX-Ⅰ和P1NP指标的变化。而对于合成代谢药物(如特立帕肽)[37]，预计BTMs会随着治疗的增加而增加，建议在治疗开始之前检查P1NP水平，并与治疗1～3个月后测量的数值进行比较。与腰椎骨密度相比，TBS可能需要更长的时间间隔才能达到统计学意义上的显著变化[38]。所以对TBS的监测可随着DXA检查的频率进行相应地评估。治疗监测还应包括评估治疗可能产生的不良影响、间歇性骨折史、腰痛评估和身高测量，至少每隔2～3年重新评估一次，以确定是否应重复进行脊椎骨折评估[34-35,39]，同时确定目标是否已经实现或有可能很快实现。

专家们[10,15]一致认为，当骨密度没有明显增加或未能达到目标T值，或者在2～3年内发生新的骨折时，认为达标治疗失败，此时，则应考虑强化治疗或修改治疗以帮助实现治疗目标[7]。

而当治疗达标后，则面临着下一步如何治疗的选择。来自前瞻性和回顾性分析的现有证据表明，停止治疗通常与骨折风险的增加有关[40-41]。同时根据随机试验，比较继续使用阿仑膦酸盐或唑来膦酸与停止治疗的益处，当患者的股骨颈T值>-2.5时，继续治疗的益处似乎非常小[42-43]，故可以考虑停用双膦酸盐2～3年，并定期重新评估，但如果骨折风险仍高，则继续延长5年的治疗[43-44]。然而，药物假期的概念只适用于服用双膦酸盐的患者，因此不适用于非双膦酸盐类骨吸收抑制剂，只要临床适合应继续使用此类药物治疗[44]。

在骨质疏松症患者的长期治疗中，从一种治疗药物过渡到另一种治疗药物是相当常见的，而且可能是必要的[45]。同时研究[45]指出先使用骨合成代谢药物，然后再使用抗吸收药物似乎是最佳的治疗顺序。在使用非双膦酸盐达到T值目标后，通常应该继续治疗或改用抗再吸收药物维持骨密度的药物[46-47]，这可以是双膦酸盐(至少是短期的)[48-49]，在实现治疗目标后能够保持治疗效果的额外药物将加强目标导向的治疗策略[49-50]。

5 总结与展望

以达标治疗为原则的理念，现已成为许多慢性疾病的治疗基础。在骨质疏松症的治疗中，高水平的科学研究也支持这一理念应用的有效性，同时在为数不多的研究中，关于达标治疗的实施步骤，如选取合适的治疗目标、设定达标值、决定评估频率、制定治疗方案等一系列流程，已渐具雏形。尽管有这些事实，但达标治疗在骨质疏松症治疗上的实施似乎仍落后于预期。在某种程度上，以往的研究仍然没有系统化，或没有细致化提出实施每一步的标准和方式，也尚缺乏完整的共识。为了解决这些悬而未决的问题，本文将近年来达标治疗理念应用于骨质疏松症领域的研究进行归纳总结，并且对骨质疏松症的治疗、评估等方面进行扩展检索，最终对目前主流推荐的治疗目标进行进一步优劣对比分析，提出了如TBS、握力及疼痛评分等一些新的可用指标，并对达标值、初始治疗方案、治疗的评估频率、序贯治疗方案进行更系统的完善。通过科学地联合当前可用指标，建立一个目标体系，将更有望反映个体接受治疗的全貌变化，使其可以反映个体接受治疗全过程的骨骼变化情况，从而增加治疗者及被治疗者的信心，同时为进一步治疗提供循证医学证据，使达标治疗策略为骨质疏松的预防与治疗提供更有力保障。