磁共振弹性成像在肾脏和前列腺疾病中的应用与进展

杨姣，吴慧，高凯华，胡鹤，张瞳

0 前言

磁共振弹性成像（magnetic resonance elastography,MRE）是一项能够在体内量化组织机械特征（即组织硬度和黏度）的全新功能MRI技术。自1995年MRE技术提出以来，MRE 在肝脏[1-3]、大脑[4-5]、胰腺[6-7]、乳腺[8-9]、子宫[10]、肠道[11]等部位的无创性量化评估组织机械特征方面进行了广泛应用，其中，在肝脏纤维化上的应用最为成熟。

近年来，许多研究者[12-13]应用MRE进行肾纤维化无创评估，结果表明MRE在肾脏疾病的早期诊断以及肾功能障碍监测方面具有巨大潜力，研究主要针对自体肾脏中的慢性肾脏病（chronic kidney diseases,CKD）和同种异体移植肾。前列腺MRE 也是近年来一大新的研究课题。泌尿科医生通过直肠指诊（digital rectal examination, DRE）可以定性评估前列腺的硬度并从良性组织中检测前列腺癌（prostate cancer, PCa）。因此，DRE 是临床实践中最常用的PCa 筛查方法之一。然而，DRE 依赖医生的主观经验和技能，且医生不能手动触诊整个前列腺。现有的文献[14]表明前列腺MRE 可作为一种“影像触诊”方法应用于PCa的筛查、诊断，它打破了几个世纪以来临床触诊的主观性以及可触诊范围的有限性。目前对于MRE 在肾脏和前列腺部位的应用研究及认识存在不足，一定程度上可能会限制该技术在相关领域的推广应用。本文就MRE 的原理以及其在肾脏疾病和前列腺疾病的临床应用进行综述，让读者了解MRE 技术在以上领域的应用研究现状，为后期MRE在相关领域的研究和发展提供参考。

1 MRE的成像原理

MRE 是一项基于相位对比的磁共振技术。首先，MRE 通过体外或体内激发装置对目标组织施加连续、动态的机械剪切波，使得目标组织产生微小形变和纳米级的位移。然后，利用磁共振脉冲序列捕获组织中质点的相位分布信息，得到动态剪切波传播的相位图和波形图。最后，通过弹性成像软件对波形图进行反演算法生成全振幅和全定量彩色编码弹性图[14-15]。MRE成像的过程可以归纳如下：（1）组织中产生剪切波；（2）创建剪切波传播的MR图像；（3）后处理剪切波图像，获得量化组织力学特性的弹性图。通过选择图中的任意感兴趣区（region of interest,ROI），可以获得该区域的弹性值，即硬度值（以kPa为单位），以定量评估组织硬度属性。

采集相位信息的脉冲序列有许多，包括带/不带回波平面成像（echo planar imaging, EPI）的梯度回波（gradient recalled echo, GRE）、带/不带EPI的自旋回波（spin echo, SE）、平衡稳态自由进动（steady-state free precession, SSFP）以及螺旋序列[16-19]。目前临床上最常使用的是传统二维GRE序列。与GRE 相比，SE-EPI 具有扫描时间短，降低运动伪影的优点[17]。研究表明三维成像提供比二维更高的信噪比（signal to noise ratio, SNR）以及空间分辨率，尽管三维扫描时间更长[15]。随着技术的进步，结合SE-EPI的三维MRE将会成为MRE研究的主要成像序列。

2 MRE在肾脏中的应用

2.1 CKD

CKD 是继心脑血管疾病、糖尿病和恶性肿瘤等疾病之外，又一严重危害人类健康的疾病，它以肾功能逐渐丧失为特征[20]。研究显示纤维化是CKD 肾损伤的主要表现，且是疾病进展的关键驱动因素[21-22]，因此准确诊断肾纤维化对于CKD 的早期诊断和治疗至关重要。

临床上，肾活检是肾纤维化评估的最准确方法，然而，它是一种具有并发症和禁忌证的侵入性手术，而且容易因取样的肾实质＜1%而出现取样错误。因此，开发无创评估肾纤维化的方法至关重要。多项研究显示[23-27]，肾MRE 的硬度参数与肾纤维化存在相关性，MRE可用于CKD的早期诊断与肾功能的评估。

GÜVEN 等[23]一项前瞻性研究纳入了34 例患有慢性肾小球肾炎的患者（膜性肾病12例，局灶节段性肾小球硬化10 例，AA 淀粉样变性5 例，IgA 肾病4 例，其余3例为膜增生性肾小球肾炎、局灶节段性肾小球硬化合并IgA肾病、局灶节段性肾小球硬化合并Alport综合征），研究分别对每位患者的左肾进行了MRE 采集和病理活检，结果发现26 例患者的肾小管间质纤维化程度低于25%，6 例患者的肾小管间质纤维化程度为25%至50%，2 例患者的肾小管间质纤维化程度高于50%，它们相对应的平均肾髓质硬度分别为5.17、3.66、2.99 kPa，肾脏MRE硬度值与肾小管间质纤维化严重程度呈显著负相关，即MRE硬度测量值越低，肾脏纤维化越严重，这一结果与ZHANG 等[24]的报道结果相似，该报道称CKD 患者的肾脏MRE 硬度值与细胞外基质体积呈负相关。我们知道，细胞外基质（主要由胶原蛋白组成）的过度积累是组织纤维化的主要因素[21]。BROWN等[25]对30例0～5期CKD糖尿病患者和13例非CKD的健康对照个体行MRE检查，结果显示MRE测量的肾组织硬度参数——肾皮质剪切刚度可用于区分CKD 患者和健康个体，所有分期CKD 患者的肾皮质剪切刚度在90 Hz 下都显著低于健康对照个体，差异具有统计学意义，这同MRE硬度值与肾纤维化的负相关一致。LANG 等[26]和MARTICORENA 等[27]使用MRE 的另一个硬度参数——剪切波速度（shear wave speed, SWS）检测IgA肾病、狼疮肾炎（lupus nephritis,LC）的研究也证实了CKD患者的肾硬度值低于健康对照个体的肾硬度值。MRE可作为CKD的有效诊断工具，而且两项研究都发现MRE在诊断CKD方面提供了比弥散加权成像（diffusion-weighted imaging, DWI）和血氧水平依赖性（blood oxygen level-dependent,BOLD）成像更高的诊断准确性。 除此之外，MARTICORENA等团队还发现肾功能正常的CKD患者首先出现肾髓质MRE硬度特性改变，当患者肾功能受损时，MRE组织特性改变可累及到肾皮质，而且随着CKD肾功能的恶化，肾MRE 硬度值逐渐降低，肾脏硬度值对肾功能变化的敏感性可以帮助临床医生对CKD 患者进行风险分层并监测疾病进展。

然而，值得我们注意的是，MRE硬度值与CKD肾纤维化的负相关性与MRE 无创评估肝脏疾病纤维化的报告结果截然不同[28-29]，而且也是一个相当违反直觉的发现。一种解释可能是肾脏功能恶化时，肾脏的低血流灌注引发的肾软化掩盖了纤维化相关的高硬度，正如HAN 等[30]研究团队发现CKD 患者的平均肾脏硬度值随CKD 分期的增加显著增加，但在CKD 5 期有所下降，他们使用MRE 对5 例健康志愿者和25 例CKD患者肾实质硬度进行评估，结果发现，CKD 患者的中位肾脏硬度值显著高于健康志愿者（5.10 kPa vs.4.35 kPa），这与前述MRE 硬度值与肾纤维化的负相关性研究结果相反。

综上所述，肾脏MRE硬度参数可以作为一种有效的临床指标用于CKD 的早期诊断以及随访期间肾功能的监测，但目前研究结论还不一致，需要更多大规模、前瞻性、多中心研究进行验证。

2.2 移植肾

除了自体肾外，MRE 也被应用到同种异体移植肾的研究。肾移植是治疗终末期肾病最有效的方法。尽管在过去20年中肾同种异体移植物的短期存活率有所改善（1 年存活率＞90%），但5 年和10 年的低存活结果仍然是一个重要的临床问题[31-32]。检测同种异体移植肾受者的肾功能对于确保同种异体移植肾的存活至关重要。

MARTICORENA等[33]团队采用多频MRE（multifrequency MRE, MMRE）对22 例肾移植接受者（kidney transplant recipients, KTRs）的同种异体移植肾和11例健康对照者的自体肾脏的硬度进行测量比较，其中KTRs被分为2组，一组具有正常的移植肾功能（15个肾），一组移植肾功能不全（12个肾），由于肾脏硬度的不均匀性，研究者采用了两种ROI勾画方案，研究发现无论使用何种ROI勾画方法，正常肾功能组中的肾组织硬度参数——平均复剪切模量（|G*|）值均高于肾功能不全组和健康对照组，并提出7.04 kPa 的|G*|截断值可用于KTRs 肾功能障碍的诊断，其敏感度、特异度分别为83.33%、86.67%，且受试者工作特征曲线下面积（area under the curve, AUC）值为0.9278（95%置信区间为0.83～1.00），这表明MRE可作为同种异体移植肾肾功能障碍的诊断工具。SHATIL等[34]研究发现，较高的肾脏MRE硬度值与同种异体移植肾肾功能随着时间的推移更快下降有关。MRE对同种异体移植肾肾功能障碍的早期诊断与预测可以帮助临床医生早期启动或调整治疗以提高长期疗效和肾移植存活率。

感染是肾移植后的主要并发症，也是肾移植受者死亡率高的一大原因。MARTICORENA 等[35]的另一项研究利用MMRE 纵向评估感染丙型肝炎病毒（hepatitis C virus, HCV）的KTRs 在接受直接抗病毒药物（direct-acting antiviral agents, DAAs）治疗后肝脏和移植肾的机械特征变化，研究对15 例感染HCV 的KTRs 使用DAAs（达卡他韦和索非布韦）治疗3 个月，并在基线、治疗结束以及治疗结束后3 个月和12 个月进行监测，结果发现DAAs 治疗后肝脏硬度（参数SWS）和流动性（参数φ）降低、肾脏硬度和流动性增加，流动性（参数φ）与组织黏度相关，组织黏度越低，流动性越好。治疗后移植肾机械特征参数SWS 和φ 的增加，提示该器官的机械结构和功能都得到了恢复，这与之前报道的肾功能受损时硬度降低、肾灌注减少一致[27,30]。MRE 参数有望成为同种异体移植肾治疗疗效监测的“生物指标”。

与自体肾相同，纤维化也是同种异体移植肾损伤的主要原因。KIRPALANI 等[36]团队使用MRE 首创性评估了同种异体移植肾纤维化，结果显示MRE衍生的全肾硬度值与活检衍生的Banff 纤维化评分呈正相关（Spearman rho=0.67；P＜0.01），在一个病例报告中也发现了这种正相关性，该病例报告显示了对一例组织学纤维化进展的移植肾患者的MRE 衍生硬度的两次评估[37]。然而，最新的一项研究结果与此相矛盾。CHAUVEAU 等[38]使用半定量Banff ci 评分、病理学家的视觉定量评估和计算机辅助定量评估三种方法对肾间质纤维化进行评估，将移植肾硬度值与纤维化进行相关性分析，结果发现无论是仅考虑活检部位还是考虑到整个同种异体移植肾，MRE 衍生的平均硬度值与肾脏半定量或定量间质纤维化评估都无显著相关性；该研究是迄今为止评估MRE衍生的硬度值是否可作为移植肾间质纤维化评估指标的最大队列。研究结果的差异性可能是除了纤维化外，测量的肾脏硬度值还受MRE的磁场强度、频率以及肾脏水合状态和患者体重指数等混杂因素的影响[39-41]。未来，针对肾脏MRE的扫描有必要制订标准的患者准备方案及成像方案，从而得出更具有外推性的结论。

2.3 肾肿瘤

PREZZI等[42]团队对5例嗜酸细胞瘤患者和11例透明细胞肾细胞癌（clear-cell renal cell carcinomas,ccRCC）患者进行了T2 加权、动态对比增强 （dynamic contrast-enhanced, DCE）、DWI 以及MRE 检查，结果发现MRE硬度和黏度参数是最强的成像鉴别器，与嗜酸细胞瘤相比，ccRCC显示出显著较高的SWS和较低的剪切衰减（参数α）（0.92 m/s vs.0.77 m/s, 0.066 mm vs.0.087 mm）。较高的参数SWS，对应较高的硬度，而较低的参数α，对应较低的黏度，这与恶性肿瘤通过细胞外基质中的胶原蛋白沉积增加硬度以及改变的血管引起的间质压力水平升高的证据一致[43-44]。这表明MRE可用于肾脏良恶性肿瘤的鉴别。目前MRE在肾肿瘤疾病的应用尚少，仍需进一步探索研究。

3 MRE在前列腺中的应用

由于细胞密度增加、微血管化、腺体结构的破坏以及随后的组织修复，PCa 组织显示出比正常前列腺组织更高的硬度特性[45]。REITER 等[46]在9.4 T MRI扫描仪中，对14 例PCa 患者的新鲜前列腺切除标本进行MRE 检查，数据显示对于整个队列，肿瘤组织和健康组织的平均硬度分别为（10.84±4.65）kPa 和（5.44±4.40）kPa（P≤0.001），10.67 kPa的MRE硬度截止值可用于PCa 的诊断，诊断性能AUC 值为0.81，这表明MRE 是一种非常有前途的诊断PCa 的成像技术。多参数磁共振成像（multiparametric MRI,mp-MRI）是目前PCa 检测的主要影像成像技术[47]，然而，它存在观察者间变异性和低特异性两大限制[48-49]。观察者间变异性主要源于读者主观性，MRE作为一种定量的MR 技术可以弥补这一局限性。REITER 等[46]研究发现MRE 对PCa 的诊断特异性为79%，与AHMED 等[49]最近的体内mpMRI 研究相比，特异性增加近2倍（41%对79%）。同时，一项研究[50]发现将MRE 添加到mpMRI 中可将PCa 的诊断特异性提高到95%。因此，MRE 可能有望改进前列腺报告和数据系统2.1版（PI-RADS v2.1）指南。

MRE 的高特异性有利于良性前列腺疾病与PCa 的鉴别。LI等[50]一项前瞻性研究对208例受试者[PCa患者73 例，前列腺增生（benign prostatic hyperplasia,BPH）患者53 例，前列腺炎（chronic prostatitis,CP）患 者29 例，健 康 对 照 者（healthy controls,HCs）53 例）]进行MMRE 检查，结果发现与良性前列腺病变和健康对照者相比，PCa 患者显示出更高的SWS和φ（PCa＞BPH/CP＞HCs）；联合SWS+φ 区别外周区PCa 与CP 的准确性达到94%，区别过渡区PCa 与BPH的准确性达到91%，两者在临床鉴别诊断中都具有挑战性。该研究还发现，在HCs中，MRE参数图揭示了前列腺过渡区组织硬度特性和流动性的年龄依赖性，但外周区没有。随着年龄的增长，不同前列腺区域硬度值和黏度值可能反映了分子、细胞和灌注水平的生理变化。据报道，这种变化发生在50 岁以上的个体中，并且在过渡区比在外周区中更为明显[51]。这一发现与临床实践相关，因此，需要为年龄组和前列腺亚区域建立参考值。

DENG 等[52]一项纳入35 例患者（PCa 患者13 例，CP患者10 例，BPH 患者12 例）的多频高分辨MRE 研究得出与LI等[50]相似的结论，结果表明PCa的高硬度值可以将其与良性前列腺疾病区分开来，尤其是在高频率MRE 中，这是因为MRE 的空间分辨率随着剪切波频率的增加而提高。研究发现在更高频率下生成的MRE 图像可以更好地定位较小的PCa 病变，随着MRE频率的增加，PCa 的诊断准确性也增加。这表明高频率MRE 可能更有利于PCa 的检出与鉴别。由于不同频率下测量的前列腺硬度值不同，未来需要在选择统一成像标准的前提下，进行更多大规模研究来验证这一结论。

Gleason 评分作为一种PCa 风险分层的评价标准在之前的3.0 T MRE研究[53]中被发现与PCa硬度呈明显正相关（r=0.913，P＜0.01）。HU 等[54]一项纳入49 例患者的研究，探索了MRE 硬度与PCa 淋巴结转移（lymph node metastasis, LNM）程度的关系，发现PCa MRE 硬度值和最大直径是预测PCa LNM的独立预测因子，结合这两个MRI 发现来预测LNM 可获得高预测敏感度、特异度及准确度，分别为100.0%、91.9%、98.2%。由此得出，MRE 在PCa 术前风险评估方面具有重要的研究价值和临床应用价值。

MRE 技术提供的肿瘤机械信息有助于我们在mpMRI基础上更好、多方位地认识前列腺肿瘤，为PCa的检出、鉴别以及风险评估提供帮助，值得推广应用。

4 总结与展望

通过上述文献我们发现，患者不同生理和病理状态（肾脏水合状态、患者体重、年龄、前列腺亚区域的选择以及肾损伤后肾灌注的改变）以及MRE参数的选择（场强以及频率）都会影响组织硬度的测量，这大大降低了文献结论的准确性和不同报道结论的可比性。这有待于更多研究团队进行更多大样本、多中心的前瞻性研究，明确技术缺陷，扩大研究范围，从而促进统一、规范的MRE患者准备方案和成像方案的建立。

尽管存在不足，但作为一种无创、高效能检测组织机械特征的成像技术，我们可以通过已有的文献预见MRE 在肾脏疾病和前列腺疾病的临床应用方面拥有广阔的前景。目前研究我们看见，肾脏MRE有助于CKD的早期诊断、自体肾和同种异体移植肾肾功能障碍的检测以及肾肿瘤良恶性的鉴别。而且，通过对前列腺硬度的检测，MRE 可以用于PCa 的检出、鉴别，同时有望用于术前PCa Gleason评分和淋巴结转移的评估。相信在不久的将来，随着技术不断的发展和完善，MRE 将为肾脏和前列腺疾病甚至更多其他脏器疾病的精准医疗提供更多可靠的帮助。

作者利益冲突声明：全体作者均声明无利益冲突。

作者贡献声明：吴慧设计本研究的方案，对稿件重要的内容进行了修改；杨姣起草和撰写稿件，获取、分析或解释本研究的数据；高凯华、胡鹤、张瞳获取、分析或解释本研究的数据，对稿件重要的内容进行了修改；全体作者都同意发表最后的修改稿，同意对本研究的所有方面负责，确保本研究的准确性和诚信。