变更制剂所用原料药供应商的相关要求及常见问题分析

王 峰，房娟娟，杨 帆，侯 瑾，刘军田，董爱梅

（山东省食品药品审评查验中心，山东 济南 250014）

随着药品审评审批制度改革的深入推进，新的《药品管理法》、《疫苗管理法》相继出台，与之相配套的《药品注册管理办法》、《药品生产监督管理办法》也开始实施，我国的药品监管工作正朝着更加科学规范的方向发展，并逐渐与国际先进管理理念接轨[1]。

药品上市后变更管理属于药品全生命周期管理的一部分，为此国家药监局专门组织制定了《药品上市后变更管理办法（试行）》[2]，进一步规范了药品上市后变更，强化了药品上市许可持有人药品上市后变更管理责任。2021年2月国家药监局药品审评中心发布的《已上市化学药品药学变更研究技术指导原则（试行）》（以下简称《指导原则》）对化学药品变更的具体分类和相关的研究工作做了进一步细化[3]。

原料药是药品制剂中的活性成分，是制剂发挥疗效的关键，原料药质量的好坏直接影响到制剂的质量。《指导原则》中对变更制剂所用原料药供应商进行了详细阐述，明确变更已获得批准的原料药供应商按中等变更管理，需在省局进行备案。与之前的规定相比该变更事项有了一些新的变化和要求[4]，无论对于申请人还是监管者都有一定的挑战。鉴于新的指导原则发布时间不久，在申报时难免会存在一些问题。本文结合变更原料药供应商的审评经验和工作实例，对这一变更事项备案工作的相关要求和常见问题进行分析，以供读者参考。

1 总体评价和思路

当发生变更时，持有人应当清楚变更原因、变更程度及对药品的影响，针对变更设计并开展相应研究工作，并对研究结果进行充分分析，全面评估、验证变更事项对药品的安全性、有效性和质量可控性的影响，确定变更实施的可行性。变更及变更研究工作应以既往药品注册阶段及实际生产过程中的研究和数据积累为基础。注册阶段的研究工作越系统深入，生产过程中积累数据越充分，对上市后的变更研究越有帮助[1]。

由于环保压力加强、产业结构调整升级等诸多原因，申请人为了保障制剂所用原料药的持续供应，变更制剂所用原料药供应商的情形不断增加，导致该变更事项在省局负责的备案工作中占较大比例。对于同一个原料药，不同生产企业的合成工艺和路线很难一致，即使采用相同的合成工艺，其所用原料、中间体、试剂、生产设备、工艺参数等也很难保持完全一致。因此，变更国内生产药物制剂所用原料药的供应商可能会对药品产生一定的影响，一般需进行比较全面的研究验证工作[5]。针对这一变更事项的总体要求为变更后的产品安全性、有效性和质量可控性不得低于变更前，上市许可持有人应充分发挥主体责任，持续优化和改进，以更好地完成相关变更申请工作。

2 证明性文件

2.1 相关要求

2.2 常见问题及分析

申请人提供的制剂批准文件及其生产证明性文件不全或未在有效期内；变更后原料药的合法证明性文件缺失，如未提供药品生产许可证、（再）注册批件或登记备案号等；未提供变更后原料药的出入厂检验报告；拟新增供应商的原料药在CDE原辅包登记平台登记状态为“I”，不属于省局负责的中等变更。

以上问题在申报过程中存在情况不多，但属于必须予以关注的一个方面，只有提供完整的证明性材料及相应检验报告，才能清晰了解产品的实际情况，同时为申请分类的判定提供依据。

3 原料药质量对比研究

3.1 相关要求

申请人应提供变更前后原料药的质量标准，并对变更前后原料药的质量标准进行对比研究，统一检验标准，以开展变更前后原料药的质量对比研究工作。对于质量标准中杂质检测方法差异较大时，建议采用较为严苛的方法，也可以分别采用两种方法开展研究。

申请人应对变更前后的原料药进行全面的质量对比研究，与制剂质量相关的关键理化性质（如晶型、粒度等）应保持一致；晶型和粒度等可能影响制剂溶出和释放行为时应着重进行考察；应重点对变更前后原料药的杂质情况进行对比研究。

原则上变更前后的原料药杂质谱应基本一致，新出现的杂质限度需符合《化学药物杂质研究的技术指导原则》的有关规定[7]，并且已有杂质及杂质总量均应在质量标准规定的限度内。当原料药质量标准中无有关物质检测项时，应参考相关文献研究建立检测方法，并进行对比研究。

3.2 常见问题及分析

3.2.1 原料药质量标准方面 未提供变更前后原料药的质量标准，无法对对比研究项目是否全面进行评价；变更前后原料药的质量标准不同，未统一对比研究标准，研究数据无可比性，或仅根据其中一种标准对变更前后的原料药进行了质量对比，未对不同标准的差异是否会对新旧供应商原料药的质量对比结果产生影响进行评估分析。

此类问题在申报中较为普遍，只有提供原料药的质量标准才能明确检验的依据，因不同厂家生产同种原料药的质量标准很多情况下存在一定差异，如未统一检验标准或对其差异的影响进行评估分析，则很难确定数据的可比性，从而无法为变更的可行性提供充足的理由依据。

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3.2.2 关键理化性质方面 某制剂为口服固体制剂，申请人未对原料药的晶型、粒度等关键理化性质进行对比研究，且未提供充足的理由依据；原料药质量标准中无有关物质检查，申请人未按照相关技术要求建立有关物质检测方法，并对新旧供应商原料药的杂质谱进行对比研究，且未提供充足的理由依据；原料药质量标准中收载某杂质，但申请人提供的该原料药内控标准中未对其进行控制，也未进行检测和对比研究，且未说明原因；研究资料显示变更后原料药中出现超鉴定限的新增杂质，不符合相关指导原则的要求。

晶型和粒度通常会影响到药物的溶出和释放行为，只有证明该关键理化性质一致，才能规避其潜在风险。杂质情况事关产品的安全性，在各类变更中均是考察的重点，需要根据相关指导原则予以完整清晰阐述。

4 制剂质量对比研究

4.1 相关要求

申请人应对变更前后原料药生产的制剂进行全面质量对比研究，并对采用变更后原料药连续生产的三批制剂进行检验，检验结果应符合质量标准的规定，以证明能够连续生产出合格产品。

对于存在体内溶出和释放行为的制剂，变更前后原料药生产制剂的溶出曲线应保持一致，一般建议依据《普通口服固体制剂溶出曲线测定与比较指导原则》对变更前后原料药生产制剂的溶出曲线进行对比研究[8]。当质量标准中无溶出度或释放度检测方法时，应参考文献研究建立相关的检测方法，进行对比研究。

应重点对变更前后原料药生产制剂的杂质情况进行对比研究，原则上不应出现新的杂质；新出现杂质的限度需符合《化学药物杂质研究的技术指导原则》的有关规定[7]，且已有杂质及杂质总量均在质量标准规定的限度内。当制剂质量标准中无有关物质检测项时，应参考相关资料建立杂质的检测方法，进行对比研究。

申请人应提供所申报制剂的质量标准，以提供检验的依据；对于制剂新建立的检测方法（如有关物质、溶出度等）需要进行方法学验证；当制剂的检测方法（如有关物质、含量等）有变动时，需进行方法学确认或验证。

所申报制剂产品发生其他关联变更时，申请人应在申报资料中一并说明，若同属省局负责的中等变更可一同申报，如申报资料中应说明变更前后原料药生产制剂的批量，以明确是否发生了批量的关联变更。

为了确保数据的可比性，对于存在多种内包材和规格的制剂产品申报资料中应明确采用何种内包材和规格进行对比研究，并提供选择的依据。

4.2 常见问题及分析

4.2.1 制剂质量标准方面 未提制剂的质量标准，无法获得对比研究的依据；未按制剂质量标准进行全检，制剂的质量对比不全面；因制剂质量标准发生变化（如质量标准版本升级），变更前后原料药生产制剂未采用统一标准进行对比研究，研究数据缺乏可比性。

只有提供了质量标准才能明确检验的依据，只有统一检验标准才能确定数据的可比性。制剂质量对比时需要按照质量标准进行全面研究。

4.2.2 关键理化性质方面 所申报产品为口服固体制剂，未对制剂溶出曲线进行对比研究或未计算f2相似因子，无法判断变更前后原料药生产制剂的溶出曲线是否一致，且未提供充足的理由依据；变更前后原料药生产制剂的溶出曲线对比数据显示，溶出曲线行为不一致；所申报制剂产品质量标准中无有关物质检测项，申请人未建立有关物质检查方法，以对变更前后原料药生产制剂的杂质情况进行对比研究，且未提供充足的理由依据；研究资料显示变更后原料药所生产制剂中出现超鉴定限的新增杂质，不符合相关技术指导原则的要求。

对于口服固体制剂，溶出曲线是证明其质量一致性的重要指标，需要着重进行考察。杂质是各种变更考察的重点，应符合相关指导原则的要求，对于质量标准中无有关物质考察项的需参考资料进行考察研究或提供充足的理由依据。

4.2.3 其他 制剂部分检测项目（如有关物质、溶出度）为新建立方法，但未按相关要求提供方法学验证资料；申报资料中未明确变更前后制剂的批量，无法确定是否发生了批量方面的关联变更；某通过仿制药质量和疗效一致性评价品种，质量和稳定性研究中原供应商原料药生产的制剂选用过评之前的批次，但申报一致性评价时其处方、工艺和内包材均有所变更，不能确定新旧供应商原料药生产的制剂除原料药供应商不同之外是否还存在其他关联变更；对于存在多种内包材和规格的制剂产品，申报资料中未明确采用何种内包材和规格开展对比研究，无法确定数据的可比性，或未提供所采用内包材和规格作为代表进行对比研究的依据。

对于存在关联变更的情况，申请人应在申报资料中明确表述，并按指导原则要求一并开展相关研究验证工作，为所有变更提供充足证明。

5 稳定性对比研究

5.1 相关要求

申请人应根据指导原则的要求对采用变更后原料药生产的三批制剂进行加速及长期稳定性考察[7]，并与变更前产品的稳定性情况进行对比研究。提交申请时应提供3～6个月的稳定性研究资料，同时应承诺按稳定性考察方案持续考察，并在年度报告中报告。变更后产品稳定性不应低于变更前。

稳定性数据中应重点关注杂质情况，原则上新供应商原料药生产制剂的原有杂质增长不得大于旧供应商原料药生产制剂，不应出现新的杂质，新出现杂质的限度需符合《化学药物杂质研究的技术指导原则》的有关规定[7]，且已有杂质及杂质总量均在质量标准规定的限度内。根据指导原则，无菌、微生物限度等指标可根据其稳定性试验方案选择有代表性的时间点进行考察，但应承诺按照稳定性考察方案持续考察，并在年度报告中报告。

5.2 常见问题及分析

5.2.1 稳定性考察批次和时间方面 仅提供变更后原料药生产一批制剂的稳定性试验数据，不符合指导原则三批的要求；申报资料所提供变更前后原料药生产制剂的稳定性试验数据不足3个月，不符合指导原则中3～6个月的要求。

指导原则中对稳定性考察的批次和时间均有明确要求，应按规定开展相关研究工作。

5.2.2 关键理化性质方面 研究资料显示变更后原料药所生产制剂稳定性数据中出现超鉴定限的新增杂质，不符合相关指导原则的要求；申请人未对变更前后原料药生产制剂的杂质情况进行对比研究，或未对不同时间点的杂质情况进行对比研究，且未提供充足的理由依据；稳定性试验考察项目不全面，如某无菌注射液，未对不溶性微粒和无菌进行考察；图谱提供不完整，如未提供制剂稳定性试验中有关物质的HPLC图谱等。

稳定性研究中的杂质情况同样是考查的重点，应符合相关指导原则的要求，申报资料中应能体现出稳定性试验中杂质变化的趋势，其余考察项目应按相关指导原则的要求进行全面考察研究。

6 结语

变更制剂所用原料药的供应商是药品全生命周期管理的一项重要组成部分，在省局负责的备案工作中占较大比例，对保证申请人原料药供给、保障人民群众用药安全具有重要意义。新的指导原则对这项工作提出了新的要求，无论是监管者还是申请人都需要不断学习和适应。本文结合山东省一年来药品生产企业变更制剂所用原料药的供应商审评过程中的一些问题和笔者的理解，对该申请从总体评价和思路、证明性文件、原料药质量对比研究、制剂质量对比研究和稳定性对比研究等方面进行总结，以供申请人参考，以更好地完成该项申报工作，更好地服务于人民群众的用药需求。