儿童腹型过敏性紫癜中西医诊疗进展及策略分析

段凤阳,丁 樱,邱建利,郭庆寅,张 霞,宋纯东

(河南中医药大学第一附属医院,河南 郑州 450000)

过敏性紫癜(henoch-schonlein purpura,HSP)是儿童时期常见的以IgA介导的全身性微血管变态反应性疾病。高敏等[1]报道14 809例HSP患儿发病率男∶女=1.28∶1,以学龄期儿童为主,冬季发病率最高,8月份最低。HSP临床根据皮损表现、是否伴有腹痛、关节痛及肾脏损伤情况,将HSP分为单纯型、关节型、腹型及肾型4种类型。腹型HSP起病急,以剧烈腹痛为主要临床表现,伴见呕吐、消化道出血,甚至发生肠梗阻、肠套叠、肠穿孔等外科急腹症,容易出现误诊误治情况。国外报道显示有10%～40%的HSP患儿以胃肠道症状为首发表现,18%～52%的腹型HSP患儿存在消化道出血[2]。罗文春[3]报道国内500例HSP患儿中单纯腹型HSP患儿占41.2%,所有患儿伴有腹痛症状的占47.2%。因此,早期积极合理的诊断和治疗可以减轻患者痛苦,缩短治疗疗程,防止严重并发症的发生。目前有关儿童腹型HSP临床报道众多,但对于激素的用法用量、丙种球蛋白(IVIG)应用指征、免疫抑制剂合理选择及血液净化疗法应用时机尚无统一规范。笔者系统总结国内外有关儿童腹型HSP的中西医临床研究报道,总结凝练诊疗思路,以期为本病临床治疗提供参考依据。

1 西医诊疗进展及策略分析

1.1对因治疗,积极抗感染 HSP是儿童时期冬春季节好发疾病之一,病因及发病机制尚未明确,目前认为主要与感染、过敏、药物及遗传等因素有关,这些因素作用于易感人群,引起抗原-抗体复合物沉积在血管壁上,触发机体免疫功能紊乱,激活补体,释放过敏介质,引起免疫及凝血系统异常,表现为皮肤紫癜、腹痛、关节痛甚至肾脏损伤。故对于HSP的治疗,应重视查找感染因素,关注感染指标,早期积极给予抗感染治疗。对此,国内有文献观察797例HSP患儿咽拭子培养发现A组β溶血链球菌阳性率可达24%,而腹型HSP患儿ASO检测阳性率高达45%[4]。由于胃肠道是腹型HSP累及的主要器官,而幽门螺杆菌(H.pylori)是目前唯一寄生于胃黏膜组织内的细菌,国内越来越多的研究发现H.pylori感染与腹型HSP胃黏膜损害及病程均呈显著的相关性,且腹型HSP患儿H.pylori感染率明显高于健康体检儿或非腹型HSP患儿(最高可达95.5%),且以Ⅰ型H.pylori即高毒株溃疡型为主[5-7]。另外,腹型HSP患儿胃肠道黏膜可因血管炎性改变导致通透性增加,屏障功能减弱,肠道内细菌游离至腹腔引起腹膜炎;由于部分肠管黏膜水肿、糜烂、出血、溃疡等病理改变,患儿肠道蠕动功能紊乱,容易诱发肠套叠、肠梗阻、肠坏死等外科急腹症,故及时给予抗感染治疗可以延缓病情进展。

1.2儿童腹型HSP的免疫治疗

1.2.1糖皮质激素的剂型、用法用量选择 目前国内外指南及大量文献均以糖皮质激素作为治疗儿童腹型HSP的一线药物,但对于初始治疗的时机、剂量及品种选择、减量方案及停药时间却缺乏具体细致的统一意见。对于腹型HSP患儿糖皮质激素的选择,中华医学会儿科学分会推荐普通患儿口服泼尼松片1～2 mg/(kg·d)(最大量60 mg),1～2周后逐渐减量,不耐受口服激素患儿推荐静脉应用琥珀酸氢化可的松5～10 mg/(kg·次)或甲泼尼龙5～10 mg/(kg·d)或地塞米松0.3 mg/(kg·d),严重症状缓解后改为口服,而Up To Date却推荐不耐受口服药物的患儿甲泼尼龙0.8～1.6 mg/(kg·d)静滴,最大剂量不超过64 mg/d[8]。由于各个指南糖皮质激素应用剂型不同且剂量差距巨大,给临床医生带来很大的困扰。笔者认为儿童腹型HSP中糖皮质激素的应用一定要审时度势。对于轻型腹型HSP患儿,临床以单纯腹痛为主要临床表现,无呕吐、消化道出血等伴随症状,可以单纯给予控制饮食、抑酸护胃及中药对症治疗。而对于腹痛剧烈,伴呕吐、消化道出血,超声及腹部影像学检查提示消化道水肿,黏膜增厚,肠腔及腹腔积液积血且一般药物治疗无效的患儿应积极给予糖皮质激素治疗。就剂型而言,王群等[9]报道静脉应用氢化可的松较口服泼尼松对于腹型HSP患儿胃肠道及皮疹症状消退效果更明显;史钟慧[10]报道与氢化可的松相比,甲泼尼龙起效更迅速,不良反应更少,疗效更好。张艳菊等[11]在观察99例腹型HSP患儿激素使用情况的回顾性分析中指出选择甲泼尼龙作为激素的初始给药剂型更符合指南推荐及临床需要,对于具体应用剂量及减药实际需要依靠丰富的临床经验。林苏颜[12]报道大剂量甲强龙冲击治疗可显著缩短患儿腹痛、皮疹消退及住院时间。笔者认为甲泼尼龙静脉输注在临床应用中疗效确切,但对于剂量的选择应注意腹痛持续时间、疼痛程度、有无呕吐呕血及便血等伴随症状联合腹部超声及影像学表现进行综合评估,非必要情况下减少大剂量激素冲击以避免其严重不良反应。对于病情稳定后激素减量应强调个体化治疗,减量速度亦缓不易快,可先由静脉激素调整为泼尼松片口服巩固治疗,逐渐减停;对于无肾脏损伤患儿改为口服泼尼松后不应超过2周,且密切关注患者骨密度、电解质、血糖、血压、眼压及眼底等情况。

1.2.2IVIG IVIG具有明显改善HSP坏死性皮炎及严重胃肠道症状等作用。2013年中华医学会儿科学分会在《儿童HSP循证诊治建议》中推荐了IVIG应用剂量及用量,但由于缺乏多中心、大样本且高质量规范的RCT研究,对于其具体适应证未予明确界定。目前国内外亦存在有关IVIG治疗儿童腹型HSP的大量临床实践报道[13-15]。通过分析文献发现IVIG一般适用于临床存在大量消化道出血、剧烈腹痛甚至并发急性肠穿孔、坏死的重型HSP患儿或大剂量激素治疗无效或依赖患儿。作用机制主要为调节免疫球蛋白,抑制免疫反应,减轻免疫损伤,快速有效地缓解患儿临床症状,应用剂量多以1 000 mg/(kg·d)为主[13,16-17]。对于儿童腹型HSP应用IVIG应该严格把握应用指征,避免扩大适应证使用情况,原因如下:①大部分腹型HSP患儿在合理应用激素联合抑酸护胃、抗过敏及加强饮食管理等对症治疗后可缓解;②临床报道部分患儿静脉大剂量IVIG冲击后出现肾衰竭[18],且存在潜在血源性传播疾病交叉感染、血栓形成等不良反应;③价格昂贵,对于农村等低收入群体经济压力较大。

1.2.3免疫抑制剂及生物制剂 儿童腹型HSP一般起病急,腹痛剧烈,但多数患儿经积极治疗1～2周可缓解。田云粉等[19]报道吗替麦考酚酯在难治性HSP的治疗过程中可以较快地缓解消化道症状,从而缩短住院时间。何逾祥等[20]报道对于大剂量甲强龙联合IVIG冲击后72 h仍反复腹痛的重型腹型HSP患儿给予环磷酰胺冲击治疗有利于控制胃肠道出血、缓解临床症状、减少激素应用。王莉等[21]运用美罗华治疗以反复腹痛、呕吐、消化道出血为主要症状的4例经常规治疗效果不佳HSP患儿,治疗过程顺利,消化道症状、皮疹、关节症状消退明显。儿童腹型HSP的免疫抑制剂选择应注意评估药物的时效性及不良反应。临床中应优先选择起效迅速的药物,但需斟酌儿童患者群体的特殊性,避免因药物治疗导致的感染加重、肝肾损伤、生殖毒性等不良反应。利妥昔单抗为抗CD20单克隆抗体,是一种新型的生物制剂,国外报道可以治疗儿童难治性HSP[22-23],主要通过清除B淋巴细胞,抑制致病性自身抗体的浆细胞的扩增,削弱B淋巴细胞抗原呈递,减少其介导的T细胞的刺激发挥作用。

1.3血液净化治疗 1996年国外学者首次报道采用免疫抑制剂联合血浆置换治疗原发性、血管炎性急进性肾小球肾炎[24]。近年来以血液灌流、血浆置换为主的血液净化方式成为新兴的重型顽固型HSP治疗方法。血浆置换是将患儿血液引出至体外循环,然后将致病因子分离,再将正常血浆输回人体的一种长期用于治疗血管炎性疾病的血液净化方式[25],血液灌流则是利用体外循环设备,通过免疫吸附作用将患儿血液循环系统中的致病毒物清除达到血液净化的方式[26],二者均可显著提高免疫复合物、炎性介质等对机体有害物质的清除率,缩短机体免疫平衡及腹型HSP患儿消化道症状消失时间。尽管血液净化是重型难治性HSP的有效治疗方法,但受限于儿童血液透析管置管难度高、患儿痛苦程度重、费用昂贵,故多运用于常规治疗手段效果不佳情况下。

2 儿童腹型HSP的中医诊疗进展

2.1中医病因病机 腹型HSP归属于中医学“斑疹”“葡萄疫”“紫癜风”“腹痛”范畴。李东垣在《脾胃论·脾胃盛衰论》中云:“百病皆由脾胃衰而生也。”巢元方《诸病源候论》中云“斑毒之病……热气入胃”,指出饮食不节,蕴生湿热,可发为紫斑。周仲瑛对于本病首创“复合病机学说”,认为本病既非单一“血热”,又非“血瘀”;国医大师丁樱教授概括本病病机主要为“热”“瘀”“虚”3个方面,初期感受热毒,留滞中焦,发为腹痛,毒邪迫血妄行,血溢脉外,留而为瘀,瘀血阻滞,病情反复,久则耗气伤阴,证见气虚、阴虚。故儿童腹型HSP的主要病机为小儿先天禀赋不足,脾胃虚弱,外感风湿热邪或饮食失节蕴生内热,湿热壅于胃肠,阻碍气机升降,脾气不升,胃气不降,则见恶心呕吐;气机不畅,凝滞不通则见腹痛腹胀;血不循经,溢于肌肤,则见皮肤紫癜,内伤肠络,则呕血便血;离经之血留而为瘀,与湿热搏结,加重腹痛。治疗方面丁樱教授强调分期辨证治疗,邪实阶段采用疏风清热、凉血解毒之法,正虚阶段宜用益气养阴清热之法[27]。闫慧敏教授认为腹型HSP临床特点与中医学“胃脘痈”“肠痈”相似,可从痈论治。痈,壅也,气壅否结,裹而溃,治疗以“消、托、补”三法为总则,急性期以“消”法为主,恢复期以“补”法为主[28]。文仲渝教授总结儿童腹型HSP实邪多以痰浊、瘀血、热毒为主,提出“凡有形之邪停滞于内,相应脏腑亦多见”的“通泄”之象学术思想,运用“通因通用”法治疗儿童HSP腹痛[29]。

2.2雷公藤制剂在HSP中的应用 雷公藤性凉,味苦、辛,归肝、肾经,是我国最先研究利用的抗炎免疫调节中草药,素有“中草药激素”之称。姜淼等[30]报道雷公藤提取物雷公藤多苷具有较强的抗炎、抗肿瘤及免疫调节等作用。1977年黎磊石教授首先将雷公藤引入肾脏病领域,丁樱教授经过多年临床经验发现,雷公藤多苷片剂量为1.0～1.5 mg/(kg·d)时,在儿童病程中能发挥较好的治疗作用且不良反应发生率明显降低[31],另外雷公藤颗粒联合中药制剂可以有效降低腹型HSP患儿腹痛中医症状积分,适当剂量的雷公藤颗粒短期应用未发现明显不良反应[32]。温禄修等[33]报道雷公藤制剂昆仙胶囊在缩短消化道不适症状时间及降低紫癜复发率、修复肾脏损伤等方面疗效确切。

2.3活血化瘀在腹型HSP中的治疗作用 离经之血即为瘀血,瘀血不去,新血难生,瘀血阻滞络脉是本病的重要病理机制。紫癜中瘀血可表现为血不循经,留滞肌肤之瘀,气虚无力鼓动血液循行之瘀或者阴虚脉道失养之瘀,故活血化瘀之法应贯穿疾病治疗的始终。中医药丹参制剂具有活血化瘀、改善微循环的作用,邱建利等[34]报道复方丹参注射液应用到腹型HSP治疗中可缩短消化道症状消失时间,与相关对照药物比较可以提高疗效、改善症状、不良反应小。赵静等[35]报道丹参注射液联合雷公藤多甙治疗HSP性肾炎可以显著改善凝血功能,纠正凝血功能亢进和纤溶系统亢进。

2.4中医外治疗法在儿童腹型HSP的独特优势 中医学认为儿童腹型HSP急性期以实证为主,病久则虚实夹杂,兼之小儿素体亏虚,痛势急迫,气机失调,反复发作,缠绵难愈,故调理气机,缓急止痛尤为重要。患儿年龄幼小,配合度差,拒食拒药,中医外治疗法具有无情绪刺激、作用缓和,容易接受等特点。清代医家吴师机《理瀹骈文》亦云“外治之理即内治之理……与内治并行,补内治之不及”。雷亚星等[36]和魏明杰等[37]报道中药热奄包、中药塌渍、穴位针刺具有温经通络、调和气血、缓解疼痛、行气消痞的作用,在腹型HSP患儿的诊治过程中易于接受,治疗时间短,不良反应少,取得了较好的治疗效果。

3 小 结

腹型HSP是儿童HSP治疗的重点和难点,其与紫癜性肾炎均可影响本病的预后。对于儿童腹型HSP的临床诊疗,临床医生应坚持评估与治疗并重,及时发现潜在感染源及外科风险,合理应用抗生素及糖皮质激素,规范选择IVIG、免疫抑制剂、生物制剂及血液净化疗法,联合中医中药及中医特色疗法进行综合性诊治,以期提高临床疗效,减少药物不良反应。

利益冲突:所有作者均声明不存在利益冲突。