金匮肾气丸对2型糖尿病合并亚临床甲状腺功能减退患者胰岛素抵抗的影响

张丽萍,王 芬,王 锐,王 磊,姜 旻,方 心,娄锡恩,张绍国

(1. 北京中医药大学第三附属医院,北京 100029;2. 北京济仁科技中心,北京 100016)

糖尿病和甲状腺功能紊乱是最常见的内分泌疾病。由于肥胖症的增加和生活方式的改变,全球糖尿病患病率正在上升。而甲状腺疾病与2型糖尿病密切相关,甲状腺疾病在2型糖尿病患者中更为普遍,其患病率在9.9%～48%之间,且2型糖尿病女性的患病率(31.4%)高于2型糖尿病男性的患病率(6.9%)[1]。甲状腺激素会影响葡萄糖代谢和胰腺功能,而糖尿病也会影响甲状腺功能。甲状腺功能减退可导致胰岛素抵抗。糖尿病患者中促甲状腺素(TSH)对促甲状腺激素释放激素的反应降低,导致伴随的T3水平降低和甲状腺功能减退[2]。因此,在管理2型糖尿病患者时,也应该关注患者的甲状腺功能。中医认为亚临床甲状腺功能减退(甲减)常表现为脾肾阳虚证候,2型糖尿病患者晚期也可出现肾阳虚的表现,他们有着共同的发病机制,即肾阳不足,因此本研究选用具有温补肾阳作用的金匮肾气丸治疗2型糖尿病合并亚临床甲减的患者,并观察其对患者胰岛素抵抗及甲状腺功能的影响。

1 资料与方法

1.1诊断标准

1.1.1西医诊断标准 2型糖尿病诊断标准:采用世界卫生组织(WHO)1999年2型糖尿病诊断标准,空腹血糖(FPG)≥7.0 mmol/L,和(或)随机或餐后2 h血糖≥11.1 mmol/L,或既往有2型糖尿病病史。亚临床甲减诊断标准:依据我国2017版《成人甲状腺功能减退症诊治指南》,同时结合北京中医药大学第三附属医院检验科甲状腺功能参考值范围,选取亚临床甲减(TSH≥10.0 mIU/L)的患者。

1.1.2中医诊断标准 参照《中药新药临床研究指导原则(试行)》[3]及《中医内科学》[4],辨证为肾阳虚证。主症:腰膝酸软,性欲减退,畏寒怕冷;次症:神疲乏力,夜尿频多,下肢浮肿,动则气促,发槁齿摇;舌淡,苔白,脉沉迟,尺无力。具备以上主症 2 项,次症2项,同时符合舌象、脉象,即可诊断。

1.2纳入标准 符合上述西医诊断标准和辨证属肾阳虚证2型糖尿病合并亚临床甲减患者;FPG≤13.0 mmol/L。

1.3排除标准 1型糖尿病及其他特殊类型糖尿病者;近1个月有糖尿病急性并发症或合并感染者;妊娠期、哺乳期妇女;合并其他严重原发疾病者;中枢性或药物性甲状腺功能减退,正在服用的药物可能影响甲状腺功能者;合并精神/心理疾病者;对本研究用药过敏者。

1.4脱落标准 依从性较差,不服从本研究安排者;临床研究资料缺失影响观察结果者;患者试验中途自动或出现不可抗拒因素等视为脱落;试验中出现严重肝肾功能损害、过敏等不良反应未能完成研究者。

1.5一般资料 选取2019年1月—2021年 12 月在北京中医药大学第三附属医院就诊的2型糖尿病合并亚临床甲减患者120例为研究对象。采用随机数字表法分为治疗组和对照组,每组60例,其中3例未按规定服药按照脱落处理。实际对照组59例、治疗组58例完成本次研究。治疗组男7例,女51例;年龄35～73(55.8±9.1)岁;糖尿病病程1～8(4.67±1.97)年;亚临床甲减病程1～9(3.82±2.42)年。对照组男9例,女50例;年龄33～74(54.4±10.0)岁;糖尿病病程1～9年(4.63±1.81)年;亚临床甲减病程1～10(4.26±2.51)年。2组一般资料比较差异均无统计学意义(P均>0.05)。

1.6治疗方法 入组前2组受试者均给予糖尿病基础干预,包括饮食、运动控制,糖尿病患者教育,病情监测等。合并高血压者,入组前控制血压正常,并在研究期间维持降压药治疗。

1.6.1对照组 基础治疗+盐酸二甲双胍片(格华止,中美上海施贵宝制药有限公司,国药准字H20023370)0.5 g,3次/d,饭后口服。根据甲状腺功能给予左甲状腺素钠片(优甲乐,德国Merck KGaA,进口药品注册证号H20140052,规格:50 μg)25～100 μg/d口服,调整左甲状腺素钠片剂量维持甲状腺功能正常。

1.6.2治疗组 在对照组基础上加服金匮肾气丸(北京同仁堂科技发展股份有限公司制药厂,国药准字Z11020054),6 g/次,2次/d,治疗12周。

1.7观察指标

1.7.1实验室检测指标 检测入组时及治疗12周后FPG、糖化血红蛋白(HbA1c)、空腹胰岛素及空腹C肽、游离三碘甲状腺原氨酸(FT3)、游离甲状腺素(FT4)、TSH水平。使用稳态模型评估的胰岛素抵抗指数(HOMA2-IR)评价胰岛素抵抗程度,使用稳定模型评估的胰岛β细胞功能指数(HOMA2-%β)评价胰岛β细胞分泌功能,HOMA2-IR、HOMA2-%β可在HOMA2计算器中输入FPG、C肽计算得出。

1.7.2中医证候积分及疾病疗效 ①入组时及治疗12周后参照 《中药新药临床研究指导原则(试行)》[3]中中医证候分级量化表对主要症状进行评分,分为无、轻、中、重4 级,分别记0,2,4,6分。②治疗12周后根据中医证候积分评定疾病疗效。显效:症状、体征明显改善,95%>中医证候积分减少≥70%;有效:症状、体征均有好转,70%>中医证候积分减少≥30%;无效:症状、体征均无明显改善,甚或加重,中医证候积分减少<30%或升高。总有效率=(显效+有效)例数/总例数×100%。

2 结 果

2.12组治疗前后HbA1c、FPG水平比较 治疗前2组患者HbA1c、FPG水平比较差异均无统计学意义(P均>0.05)。治疗后治疗组HbA1c、FPG明显低于治疗前及对照组(P均<0.05)。见表1。

表1 2组肾阳虚型2型糖尿病合并亚临床甲状腺功能减退患者治疗前后HbA1c、FPG水平比较

2.22组治疗前后空腹胰岛素、空腹C肽、ln(HOMA2-% β)、ln(HOMA2- IR)比较 治疗前2组空腹胰岛素、空腹C肽、ln(HOMA2-%β)、ln(HOMA2-IR)比较差异均无统计学意义(P均>0.05)。治疗后2组空腹胰岛素、空腹C肽、ln(HOMA2-IR)均较治疗前明显下降(P均<0.05),且治疗组各指标较对照组低(P均<0.05);治疗后2组ln(HOMA2-%β)均较治疗前明显升高(P均<0.05),但组间比较差异无统计学意义(P>0.05)。见表2。

表2 2组肾阳虚型2型糖尿病合并亚临床甲状腺功能减退患者治疗前后空腹胰岛素、空腹C肽、ln(HOMA2-% β)、ln(HOMA2-IR)比较

2.32组治疗前后FT3、FT4、TSH水平比较 治疗前2组患者FT3、FT4、TSH水平比较差异均无统计学意义(P均>0.05)。治疗后2组 FT3、FT4水平均较治疗前明显升高(P均<0.05),TSH水平均较治疗前明显降低(P均<0.05),但2组间各指标水平比较差异均无统计学意义(P均>0.05)。见表3。

表3 2组肾阳虚型2型糖尿病合并亚临床甲状腺功能减退患者治疗前后血清FT3、FT4、TSH水平比较

2.42组治疗前后中医证候积分比较 治疗前2组神疲乏力、腰膝酸软、畏寒肢冷、性欲减退、夜尿频多、下肢浮肿评分比较差异均无统计学意义(P均>0.05)。治疗后治疗组神疲乏力、腰膝酸软、畏寒肢冷、夜尿频多、性欲减退、夜尿频多、下肢浮肿评分均较治疗前降低(P均<0.05);对照组神疲乏力、畏寒怕冷、夜尿频多、下肢浮肿评分均较治疗前明显降低(P均<0.05)。组间比较,治疗组神疲乏力、腰膝酸软、畏寒怕冷、性欲减退、夜尿频多、下肢浮肿评分均明显低于对照组(P均<0.05)。见表4。

表4 2组肾阳虚型2型糖尿病合并亚临床甲状腺功能减退患者治疗前后中医证候积分比较分)

2.52组疗效比较 治疗组总有效率为94.83%,对照组总有效率为83.05%,治疗组总有效率高于对照组(P<0.05)。见表5。

表5 2组肾阳虚型2型糖尿病合并甲状腺功能减退患者治疗12周后临床疗效比较 例(%)

3 讨 论

2型糖尿病可因甲状腺疾病而加重,糖尿病可加重甲状腺功能障碍。胰岛素抵抗已被发现在2型糖尿病和甲状腺功能障碍中发挥重要作用。TSH升高可加重高胰岛素血症、胰岛素抵抗风险[5]。亚临床甲减也可导致胰岛素抵抗,这是由于葡萄糖转运蛋白-2(GLUT2)基因易位诱导的胰岛素刺激葡萄糖转移率降低所致[1]。有研究发现,甲减的患者胃肠道葡萄糖吸收减少,肝糖原合成减少[6]。在甲减的情况下,外周肌肉对胰岛素的敏感性降低,这可能与瘦素代谢异常有关[7]。有研究表明,2型糖尿病早期阶段出现的高胰岛素血症,可代偿性地引起甲状腺激素水平升高,随着胰岛素抵抗情况的加重,逐渐导致甲状腺功能耗竭,进而引发亚临床甲减,甚至出现临床甲减[8]。因此,2型糖尿病和甲减之间存在着直接联系,这种联系与胰岛素抵抗相关。

中医学中并无亚临床甲减的专属病名记载,现代医家多根据其病位特点及症状、体征,将其归为“瘿病”“虚劳”“水肿”范畴。从病位看,《灵枢·经脉》曰:“足少阴肾经……上贯肝、膈,入肺中,循喉咙,挟舌本。”可见甲状腺与肾经关系密切。从功能看,《素问·六节脏象论》曰:“肾者主蛰,封藏之本,精之处也。”肾精是构成人体的基本物质,也是人体生长、发育、生殖及各种功能运动的物质基础。《医宗必读·虚劳》曰:“肾脏先天精气,内寓元阴元阳。”元阳即肾阳,为人体诸阳之根本,对机体有温煦、激发、蒸化、兴奋和制约阴寒等作用,这与甲状腺激素可促进人体生长发育的作用相似。现代医家观察亚临床甲减的患者多有精神不振、倦怠嗜卧、畏寒肢冷、腰膝酸软、乏力纳差、肢体浮肿、动作迟缓、反应迟钝等表现,将其病因病机归纳为脾肾阳虚为本,气滞、痰凝、血瘀为标。李小娟教授明确其病机以气虚、阳虚为本,责之于脾肾二脏[9]。倪林等[10]认为亚临床甲减病机为脾肾亏虚,精气不充,温煦失职,水饮浊气搏结而致。潘立文等[11]认为亚临床甲减病位责之于肾,以肾阳虚衰为本,气滞、痰凝、瘀血为标。肾为先天之本,肾阳虚衰,温煦不足,则导致气血津液运行障碍,气、血、痰聚而发病。因此,从肾阳虚论治甲减具有一定的理论依据。消渴后期,阴损及阳,可出现肾阴阳两虚的证候表现,甚则肾阳虚衰之候,必予桂附八味丸取效。《金匮要略》:“男子消渴,饮水一斗,小便一斗者,肾气丸主之。”李中梓《证治汇补·消渴》中说:“盖五脏之津液,皆本乎肾,故肾暖则气上升而肺润。肾冷则气不升而肺枯,故肾气丸为消渴之良方也。”因此,本研究选用金匮肾气丸治疗2型糖尿病合并亚临床甲减的患者,具有异病同治之意。

同仁堂金匮肾气丸是由张仲景《伤寒杂病论》中的肾气丸加牛膝、车前子组成的,包括桂枝、附子、熟地黄、山药、山茱萸(酒炙)、茯苓、牡丹皮、泽泻、牛膝、车前子,此方具有温补肾阳、化气行水之功效,治疗亚临床甲减肾阳亏虚之本,并且在消渴(糖尿病)后期肾阴阳两虚之证中广泛应用。方中桂枝、附子温肾助阳,用量最少,体现了 “善补阳者,必于阴中求阳,而生化无穷”的中医理论。熟地黄、山茱萸、山药滋补肝、脾、肾三脏之阴,阴阳相生,刚柔相济,使肾之元气生化无穷;再以泽泻、茯苓、车前子利水渗湿,牡丹皮、牛膝擅入血分,伍桂枝可调血分之滞,牛膝又可引药下行。诸药合用,助阳之弱以化水,滋阴之虚以生气,使肾阳振奋,气化复常,具有“壮水之主,以制阳光,益火之源,以消阴翳”的功效。本方针对本虚标实的病机特点,标本兼顾,温肾补阳的同时,辅以利水渗湿、活血化瘀之品,使痰浊得以温化,瘀血得以攻破。

现代研究证实本方有降血糖作用[12],能改善胰岛素分泌,降低血清TSH[13]。郭丽民[14]发现地黄寡糖可以通过促进PPAR-α mRNA和胰岛素受体mRNA的表达,抑制GLUT-2 mRNA的表达,改善HepG2 细胞(人肝癌细胞株)的胰岛素抵抗。张明丽等[15]发现泽泻多糖具有改善2型糖尿病大鼠胰岛素抵抗及脂代谢紊乱作用。薯蓣皂苷能抑制链脲佐菌素所诱导的2型糖尿病大鼠NF-κB、GRP78、ATF6、eIF2的蛋白表达,上调IRS-1、GLUT-4,p-Akt和p-AMPK的蛋白表达,提高PFK、PK和GK的活性,调节体内糖脂代谢的平衡[16]。杨瑾等[17]通过实验得出茯苓胞外多糖可以加速高胰岛素抵抗HepG2细胞葡萄糖消耗,促进肝糖原合成,抑制α-葡萄糖苷酶活性,是一种天然的降糖药物。桂枝的主要成分桂皮醛可以保护胰岛β细胞[18]。彭东辉等[19]发现车前子主要含有多糖、环烯醚萜、苯乙醇苷、黄酮类、挥发油及生物碱等成分,具有抗感染、降血糖、降血脂、免疫调节等作用。由此可见,上述诸药合用无论是从中医理论还是现代药理方面考虑,均有一定的理论依据。

本研究结果显示,2组患者治疗后ln(HOMA2-IR)均较入组时降低,ln(HOMA2-%β)较入组时升高,说明患者胰岛素抵抗得到有效缓解,胰岛β细胞的负担有所减轻。另外,在改善神疲乏力、腰膝酸软、畏寒怕冷、性欲减退、夜尿频多、下肢浮肿症状及临床总疗效方面,联合使用金匮肾气丸效果更好。因此,2型糖尿病合并亚临床甲减患者给予金匮肾气丸联合一定剂量的甲状腺激素治疗,可在不增加胰岛β细胞负担的前提下更有效地减轻胰岛素抵抗,降低血糖,改善临床症状,提高临床疗效,这也体现了中医“整体观念、辨证论治”的思想,值得临床推广应用。

利益冲突: 所有作者均声明不存在利益冲突。