基于肠道菌群探讨慢性阻塞性肺疾病肺肠同治的科学内涵

沈俊希,朱 星,陈云志,李 文,徐昌君,童平珍

(1. 贵州中医药大学,贵州 贵阳 550025;2. 贵州中医药大学第二附属医院,贵州 贵阳 550003)

慢性阻塞性肺疾病(COPD)是一种以持续性呼吸症状和气流受限为主要特征的慢性呼吸道疾病,常伴有慢性咳嗽、咳痰和活动后喘促等症状,可呈现进行性加重的临床表现[1]。据最新数据统计,全球约有4亿人患病,在中国40岁及以上人群患病率达13.7%,成为亟待解决的公共卫生问题[2-3]。COPD发病机制至今尚未完全阐明,并且尚缺乏满意的治疗方案,因此探究COPD发病机制以及寻求其他有效的替代治疗方案具有重要意义。 COPD属于中医学“喘证”“肺胀”范畴,《灵枢·本输》云:“肺合大肠,大肠者,传导之腑。”COPD患者肺气不利将影响大肠传导功能,临床中肠道功能障碍是COPD人群中普遍存在的肺外表现[4]。肠道功能障碍所致便秘患者在宏基因组学研究中发现,其肠道微生物组在门、属和种水平上均与健康个体的肠道微生物组存在显著差异[5]。当机体微生物群失调以及弹性状态丧失,会增加COPD易感性[6]。COPD患者恢复肠道菌群平衡状态能明显降低机体的炎性反应程度并改善呼吸功能[7]。中医临床采用肺肠同治法治疗COPD,该治法标本兼顾,可有效缓解患者咳嗽、喘憋等呼吸道症状,并同时改善患者肺外症状,如腹胀、便秘、纳呆等,提升患者生活质量,改善预后[8];在阻断COPD疾病进程的同时可调节相关肠道菌群的结构和丰度,纠正肠道菌群及其代谢产物的紊乱,减轻炎症反应导致的组织损伤,恢复免疫失衡状态[9]。基于此,笔者从肠道菌群理论的角度揭示中医肺肠同治法干预COPD的科学内涵,为COPD等慢性肺系疾病的临床辨治和科学研究提供新的思路与方法。

1 肠道菌群概述

肠道微生物群是由数以万亿计的,包括细菌、真菌、病毒和古细菌等在内的微生物定植于肠道所组成[10];人类肠道菌群主要以6个主要细菌门类构成,即厚壁菌门、拟杆菌门、放线菌门、变形菌门、疣微菌门和梭杆菌门[11],属水平以粪杆菌属、双歧杆菌属、拟杆菌属和布劳氏菌属为主[12]。自新生儿离开保护性羊膜囊开始,外界微生物开始定植于机体,导致共生微生物群的建立和新生儿免疫系统的成熟;在每个发育阶段,微生物群相互作用的差异可能会对疾病易感性产生长期影响[13]。研究证实,肠道菌群大量参与到机体细胞活动及代谢过程,帮助宿主营养物质的合成代谢[14],维持宿主维生素和矿物质的平衡[15],同时益生菌帮助提升微量元素的生物可及性和生物利用度[16]。肠道菌群提供信号以激活免疫细胞,参与机体炎症反应[17];肠道微生物衍生代谢物通过激活不同代谢途径底物的方式,影响肠道免疫细胞的分化和活性,从而影响肠道稳态和整体健康[18]。

2 肠道菌群和COPD之间相互影响

2.1肺-肠轴是双向调节的基础 呼吸道和肠道的密切关系源于两者黏膜上皮皆从原始前肠胚胎衍生而来,决定了结构上的相似性,并共享一个共同的黏膜免疫系统[19]。肠道和肺部之间的串扰能够依赖于淋巴和血液循环系统;淋巴细胞、免疫细胞和细菌衍生物、代谢物等通过循环系统发生双向易位影响[20];当肠道菌群或其代谢物刺激肠道黏膜免疫将会影响到远端肺脏的黏膜免疫反应,反之亦然,两者之间的双向通信网络即为肺-肠轴[21]。

2.2COPD对肠道菌群的影响 肠道菌群与宿主之间的串扰能够调节局部或全身免疫和炎症,并且肠道菌群组成结构以及丰度差异与COPD严重程度有关。轻症COPD患者粪便中乳酸杆菌、双歧杆菌含量明显高于重症患者;而屎肠球菌、粪肠球菌含量情况则是重症高于轻症,并与白细胞介素(IL)-6、IL-8、肿瘤坏死因子-α(TNF-α)、内毒素呈正相关,与肺功能呈负相关[22]。从临床分期来看,1期COPD患者的类杆菌较丰富,戴阿利斯特杆菌属减少;2～4期中拉克索菌属相对减少;3～4期更丰富的为梭杆菌属和气球菌属[23]。COPD受内外环境多因素致病,吸食香烟和空气污染是COPD的主要外界因素。吸烟者粪便中拟杆菌门丰度较高,厚壁菌门和变形菌门丰度较低,影响宿主免疫功能[24]。PM暴露后大鼠肠道菌群丰度和多样性减少,血清中脂多糖(LPS)水平显著升高,又增加了COPD相关炎症介质产生的风险[25]。

2.3肠道菌群对COPD的影响

2.3.1肠道菌群失调促进COPD进展 ①免疫功能下降。免疫球蛋白A(IgA)是人体肺脏的主要免疫球蛋白,80%的黏膜浆细胞是IgA,IgA水平与COPD严重程度成反比[26]。肠道菌群与IgA属于共生关系,且能调节分泌型IgA(sIgA)分布[27]。sIgA与病原体结合后,通过免疫排斥来防止与肠道组织的黏附,完成对病原微生物的防御[28]。COPD小鼠模型受益生菌干预后IgA水平增加,肺内炎症反应和氧化应激反应得到缓解[29]。②肠道致病菌易位。机体遭受严重感染后,促炎因子能改变肠道微生物群并降低肠道屏障完整性,更易于细菌和炎症产物经肠道淋巴管转移到远端器官[30]。肺微生物组中拟杆菌属的相对丰度一定程度上反映了肠-肺易位的程度,并与血清中TNF-α水平显著相关[31]。拟杆菌属影响COPD患者血清中嗜酸性粒细胞百分比和肺功能程度[32],表明肺-肠轴微生物群通过嗜酸性粒细胞影响COPD炎症程度。③激发呼吸道炎症反应。肺部感染后血清中IL-6和IL-10水平上升,造成微生态失调、肠道通透性增加,形成“肠漏”,使得细菌产物和毒素入血,激活促炎级联反应[33]。IL-6与转化生长因子-β(TGF-β)结合诱导辅助性T细胞(TH)17的分化,致使COPD维持慢性炎症状况,导致预后不良并增加死亡风险[34]。④增加气道敏感性。肠道中双歧杆菌、阿克曼菌和粪杆菌的相对丰度降低,将影响CD4+T细胞数量和功能,改变肠道微环境,增加气道过敏性疾病易感性风险[35]。

2.3.2恢复肠道菌群平衡利于COPD恢复 ①提升机体抗感染能力。COPD恶化程度与合并细菌感染密切相关[36];健康状况下,树突状细胞在肠道黏膜下层摄取益生菌,并将其迁移至淋巴结,诱导Th1、Th2、Th17、调节性T细胞(Treg)和B细胞的激活和增殖,增强对病毒、细菌和真菌感染的抵抗力[37]。②维持肠道和肺黏膜的完整性。益生菌通过优化微生物群和微生物代谢物来对抗外界因素引起的全身炎症和氧化应激反应,从而刺激抗炎途径并加强黏膜和上皮屏障[38]。如通过粪菌移植(FMT),或摄入鼠李糖乳杆菌等益生菌的手段调整菌群结构,可修复黏膜屏障和组织损伤;其机制可能与菌群重塑后下调TGF-β1/Smads/ERK信号通路的激活,降低TGF-β1和Smad3的表达,并增加Smad7的表达相关;增强杯状细胞表达和黏蛋白屏障形成有关[39-40]。③生成代谢物调节宿主免疫。部分微生物代谢副产物发挥维持免疫和组织内稳态的重要作用,如短链脂肪酸(SCFAs)、胆汁酸(BAs)、鞘脂(SLs)和鞘磷脂(SM)等,通过抑制局部和全身炎症来减轻COPD的发展[41]。

3 肠道菌群为COPD肺肠同治提供新思路

3.1肠道菌群与中医肺肠生理协同相关 “肺与大肠相表里”理论是肺肠同治法的重要理论依据,源于《黄帝内经》中多次提及肺肠相互络属,互为表里的密切关系。如《灵枢·经脉》云:“肺手太阴之脉,起于中焦,下络大肠,还循胃口,上膈属肺……下入缺盆,络肺,下膈,属大肠。”《灵枢·九针论》云:“手阳明太阴为表里。”肺经与大肠经别出支脉形成经别,通过出入离合使肺肠两经紧密联系[42]。在功能上相互为用:其一肺主治节,大肠传导之气机得以调节。唐容川《中西汇通医精经义》云:“大肠所以能传导者, 以其为肺之腑。肺气下达,故能传导。”其二肺气肃降,大肠吸收之津液得以布散,黄元御《素灵微蕴》云:“肺与大肠表里同气,肺气化精,滋灌大肠。”肠道菌群的细菌丰富度和多样性与肺功能下降有关,COPD患者肺功能一秒用力呼气量(FEV1)没有下降时,肠道中拟杆菌门数量最丰富;而当FEV1下降超过40 mL/年时,肠道中厚壁菌门最丰富,寡养单胞菌属数量显著增加[43]。另外,肺部疾病早期有害细菌的清除,依赖于肠道菌群信号刺激肺泡巨噬细胞产生活性氧(ROS)的增加[44]。由此可见,肺与大肠经脉互络,脏腑相合密切联系,这与肺部功能影响肠道菌群结构,而肠道菌群又参与调节远端器官免疫功能相似。两者共同维持生理机能,是结构和功能上不可分割的整体。

3.2肠道菌群与中医肺肠病理相互影响 当肺脏有疾时常累及肠腑。如《素问·咳论》云:“肺咳不已,则大肠受之。大肠咳状,咳而遗矢。”《证因脉治·卷三》云:“肺气不清,下遗大肠,则腹乃胀。”肺气宣降失常可引发大肠的传导失司,产生便秘或腹泻腹胀等表现。COPD患者常伴有便秘症状,并且严重程度与病程时间呈正相关[45]。便秘会影响肠道菌群结构,进而可能通过BAs、SCFAs、5-羟色胺(5-HT)和甲烷等微生物代谢产物介导的多种机制参与发病[46]。大肠病亦会影响肺脏。如《灵枢·四时气》云:“腹中常鸣,气上冲胸,喘不能久立,邪在大肠。”《黄帝内经灵枢集注·卷五》云:“大肠为肺之腑而主大便,邪痹于大肠,故上则为气喘争。故大肠之病,亦能上逆而反遗于肺。”大肠传导失常,引发气机不畅、腑气不通,出现或泻或秘,亦可反向影响肺气宣降,发生咳喘胸满等症[47]。现代研究证实[48-49],炎症性肠病(IBD)普遍存在肠道菌群失调,肠道和远端呼吸道上皮屏障受到影响,驱动破坏性免疫反应,与COPD之间存在强相关性。因此,肺与大肠相互为病,肠道菌群失衡是促进COPD发生发展的重要机制。

4 肺肠同治辨治COPD并调节肠道菌群

COPD在多种慢性肺系疾病的基础上发展而来,由于患者久病正虚,加之外来之毒(如香烟烟雾)侵害肺脏;导致肺气亏虚,卫外无力,毒邪滞留,痰瘀毒互结于肺脏;肺气壅塞致使气机升降不利,终将累及肠腑[50]。中医通过临床辨证论治,发挥肺肠同治的独特治疗优势,利用中药多途径、多靶点干预COPD的病程发展,可恢复肠道生理功能,调节肠道菌群结构,以减轻肠道菌群介导的炎症通路所引发的肺组织损伤。

COPD以正虚为主要证候时,可以选择益肺健脾之方药,在补益肺气的同时兼用行气除满的药物,达到肺肠同治的目的。虚证通常表现为肠道有益菌群的数量减少,致病菌数量增加[51]。人参、黄芪和白术等益气类药物可以纠正机体虚损证候,其含有的苷类、多糖、生物碱类等活性成分具有调节免疫活性的作用,并通过作用于代谢物来调节肠道菌群[52]。如理肺汤由生黄芪、桂枝、白术、干姜、厚朴、五味子等药组成,具有温阳健脾、益肺培本的功效[53];黄芪活性成分能显著增加乳酸菌、罗斯氏菌等有益菌含量,修复患病组织的形态学损伤[54];五味子多糖能显著肠球菌、大肠杆菌等条件性致病菌的数量[55];理肺汤诸药合用能增加肠内双歧杆菌含量,稳定肠道共生菌群,降低血清中IL-6、IL-7、C反应蛋白(CRP)水平,可能通过调节肠道菌群的结构,拮抗炎性反应,实现治疗COPD的效果[56]。

COPD以标实为主要证候时,可以选择通腑泻浊之方药,在清肃肺气的同时兼用泻下导滞的药物,达到肺肠同治的目的。腑实证出现肠道免疫、生物屏障受损,其机制与肠道菌群促进肠道黏膜免疫系统发育和维持肠道稳态有关;肠道菌群平衡被打破,又进一步破坏机械屏障,导致胃肠功能障碍[57]。如宣白承气汤由生石膏、生大黄、杏仁、瓜蒌皮组成,具有宣肺定喘、通腑泻热之功[58];临床观察宣白承气汤可有效减轻COPD急性加重期(AECOPD)痰热壅肺型患者气喘、大便干结等症状,降低CRP、降钙素原(PCT)和中性粒细胞水平[59]。方中要药生大黄能通过促进结肠黏液的分泌,诱导结肠黏膜杯状细胞的内质网应激,有效降低普氏菌科和瘤胃菌科的相对丰度,调整肠道菌群结构和SCFAs的变化,发挥泻下通腑的功效[60]。由此可见,传统医学临床采用肺肠同治法可以应对COPD病情发展的复杂变化,并且与现代医学肠道菌群理论相契合。

5 小 结

肠道菌群及其代谢产物已经成为影响宿主机体功能的重要组成部分,如同内分泌器官一样,影响宿主营养、代谢功能、免疫调节和氧化还原水平,与健康和疾病发生发展息息相关[61]。肠道菌群与机体免疫系统共生关系失衡,可引起免疫功能下降,使得COPD患者感染风险大大提高。肠道菌群失衡破坏肠道屏障完整性,可引起条件性致病菌易位、释放内毒素,导致预后不良并增加死亡风险。

COPD因于病因病机复杂,为虚实夹杂之证,而肺肠同治法通过治病求本、标本兼治的作用,以应对COPD等难治性疾病的复杂证候。基于文献研究发现,肠道菌群是中医肺肠同治法防治COPD的重要媒介。临床运用肺肠同治法的治疗思想来组方遣药,发现健脾化痰通腑颗粒[62]、复方苍术方[63]等中药复方研究均能显著改变肠道菌群结构与丰度,介导炎症因子表达,减轻肺组织内炎症反应。肠道菌群理论为COPD肺肠同治的科学研究提供了新思路,丰富了肺肠同治法防治 COPD的科学内涵。因此全面认识COPD与肠道菌群之间的相互作用关系,结合中西医各自疗效优势,建立适宜的COPD肠道菌群失衡调控方法,研发更为有效、安全的治疗药物,是今后继承中医肺肠同治理论与临床肺系疾病治疗研究的新方向与重大课题。

利益冲突:所有作者均声明不存在利益冲突。