纵隔滤泡树突状细胞肉瘤 1例

郭亚鹏，李杨，孙宁宁，张利，谢剑华，张洪珍

1华北理工大学研究生学院，河北 唐山 063210

2河北省人民医院肿瘤五科，石家庄 050051

滤泡树突状细胞肉瘤（follicular dendritic cell sarcoma，FDCS）是一种罕见的恶性肿瘤，起源于生发中心滤泡树突状细胞（follicular dendritic cell，FDC），FDCS多发生于颈区和腋窝淋巴结，约30%发生在甲状腺、腮腺、肺、肝、脾和胃肠道等淋巴结以外部位[1]。FDCS发生在纵隔的病例很少有报道，临床对FDCS的潜在认识不足，很容易被误诊，现报道1例纵隔原发性FDCS，结合相关文献探析纵隔巨大FDCS的发病机制、临床特征、诊断及鉴别诊断、治疗及预后，现报道如下。

1 病历资料

患者男，54岁，2018年8月由于无明显诱因出现心悸，伴进食哽噎，就诊于河北省中医院。胸部CT显示后纵隔占位、胸腔积液，行胸腔穿刺引流术。免疫组织化学染色（immunohistochemistry staining，IHC）显示：CD99（-）、B细胞淋巴瘤/白血病-2（B cell lymphoma/leukemia-2，Bcl-2）（-）、CD34（-）、Ki-67约40%、波形蛋白（vimentin）（+）、平滑肌肌动蛋白（smooth muscle actin，SMA）（-）、上皮膜抗原（epithelial membrane antigen，EMA）（-）、CD117（-）、CK（-）、CD21（+）、CD23（+）、CD3（-）、末端脱氧核苷酸转移酶（terminal deoxynucleotidyl transferase，TDT）（-）、S100（-）、髓鞘碱性蛋白（myelin basic protein，MBP）（+），结蛋白（desmin）（-）。结合苏木精-伊红（hematoxylin and eosin，HE）染色（图1），2018年9月16日经皮穿刺活检（纵隔）诊断为纵隔FDCS。后由于不能进食1天，于2019年1月11日就诊于河北省人民医院，既往史：高血压10余年，甲状腺囊肿5年余，甲功异常，阵发性房颤、室性早搏半年余。查体：甲状腺Ⅱ度肿大，右叶大小3.0 cm×4.5 cm，质软，左叶未触及肿大，未触及结节，双肺呼吸音粗，双下肺呼吸音低。入院检查增强CT显示中后纵隔较大占位，大小13.9 cm×9.9 cm×12.6 cm，左肺下叶少许炎症（可能性大），左肺尖磨玻璃密度结节，双肺多发索条，右侧胸腔积液，甲状腺右叶低密度影（图2A）。患者纵隔肿瘤压迫食管，影响进食，无放疗禁忌证，故给予局部姑息放疗，大体肿瘤体积（gross tumor volume，GTV）：在CT上所见纵隔肿瘤；临床靶区（clinical target volume，CTV）指GTV整体外扩5 mm并适当避开正常组织。放疗总剂量50 Gy，放疗后患者可进半流食，反酸、烧心较前明显减轻，考虑治疗有效。放疗21 f后，于2019年2月14日行缩野放疗，放疗总剂量为54 Gy，每次2 Gy，每周5次，共放疗27次，治疗结束后出院。2019年3月8日复查CT显示，放疗后中后纵隔较大占位，较原片（2019年1月14日，图2A）有所减小，大小12.3 cm×8.5 cm×12.3 cm，双侧胸腔积液。2019年8月22日至2020年9月9日行10个周期的多柔比星脂质体40 mg单药化疗。2020年9月29日复查胸部CT显示后纵隔占位，病变与食管及气管隆嵴、右主支气管分界不清，较前（2019年3月8日）缩小，大小3.3 cm×3.0 cm×8.0 cm，肝转移。患者于2020年12月10日出现食管纵隔瘘，行胃管置入术，后又出现反流性食管炎，为减少感染、促进窦口愈合，给予小肠营养管植入术。患者食管纵隔瘘、上消化道出血史，应用安罗替尼出血风险较高，考虑给予信迪利单抗治疗，于2020年10月3日、2020年10月28日、2020年11月18日分别给予信迪利单抗200 mg免疫治疗，辅以苯海拉明抗过敏治疗。2020年11月18日复查胸部增强CT显示，后纵隔占位，病变与食管及气管隆嵴、右主支气管分界不清，较前（2020年9月29日）未见明显变化，大小3.3 cm×3.0 cm×8.0 cm（图2B）。于2021年1月20日随访，患者已去世。

图1 FDCS镜下HE染色图

图2 胸部增强CT图像

2 讨论

FDCS目前发病机制尚不明确，是起源于淋巴结及淋巴结外部位FDC的较少见的恶性肿瘤[2]。FDCS于1986年由Monda等[3]首次报道，病因尚不清楚，但一些研究表明，FDCS可能与Castleman病有关，Castleman病是一种不太常见的非肿瘤性淋巴增生性疾病，据报道，多个FDCS病例是由既往亚型透明血Castleman病的并发症引起[4]。FDCS较为罕见，但发病年龄较为广泛，多见于成年人，男女比例相当，患者一般表现为无痛缓慢生长的肿块，生物学行为呈惰性，低度恶性表现，多采用手术切除治疗，并根据患者病情给予放化疗，约50%的患者可出现局部复发，2%～5%的患者发生远处转移。FDC作为抗原呈递细胞，可将加工后的抗原呈递给B淋巴细胞，从而刺激B细胞的增殖和分化，且可与多肽（主要为组织相容性复合体分子复合物）结合，被T淋巴细胞识别，参与T细胞介导的免疫反应。FDC属于树突状细胞的一种，是主要的抗原提呈细胞，可参与机体的再次免疫应答[5]。FDCS发病部位以颈部多见，甲状腺、肺部、肝脏、胃肠道也均有文献报道[6-7]。

不同FDCS在肿瘤外观、大小及肿瘤细胞形状上相差甚大，发生在腹腔内的FDCS较其他部位的肿瘤大。本文肿瘤主体位于纵隔，伴有食管纵隔瘘，且合并肝转移。肿瘤细胞由梭形、椭圆形组成，排列呈席纹状、螺旋状分布，肿瘤细胞呈现饱满的嗜酸性细胞质，细胞与周围边界不清，细胞核小、核仁明显、呈椭圆形或圆形，染色质呈泡状，可观察到核多形性和散在的有丝分裂象，肿瘤细胞可与成熟的浆细胞和小淋巴细胞混合包围血管，形成袖套状结构。

FDCS是一种罕见的、容易误诊的恶性肿瘤，临床和影像学没有特殊的表现，诊断困难，病理检查是诊断FDCS的金标准[8]。免疫组织化学CD21和CD35是最具诊断价值的标志物[9]，阳性表达率高达95%，可以提高诊断灵敏度；还有少数肿瘤细胞可表达CD23、CD68和S100蛋白。本例患者免疫组织化学染色显示CD21（+）、CD23（+），与文献报道一致[4]。FDCS发生于淋巴结内时，应与指突状细胞肉瘤、淋巴增殖性疾病及梭形细胞肿瘤等相鉴别；发生在淋巴结外时，应与鳞状细胞癌、未分化癌、肉瘤样癌、恶性黑色素瘤、炎性假瘤、胃肠道间质肿瘤、外周神经鞘瘤、血管肉瘤、异位脑膜瘤等相鉴别[10]，这些肿瘤均不表达CD21、CD23、CD35。

纵隔FDCS体积较大，多侵犯纵隔内结构，进而出现胸背部疼痛、呼吸困难、进食困难等症状，CT可表现为肿瘤与周围组织边界不清。纵隔FDCS患者的预后较差，放化疗效果不佳，手术是治疗纵隔FDCS最主要的手段，但单纯手术的术后局部复发和远处转移风险较高。目前尚无针对FDCS的标准治疗方案，手术、放疗、化疗和酪氨酸激酶抑制剂等治疗方法已被广泛应用，即使化疗或放疗没有显示出总生存率或无病生存率的明显改善[11]。Lu等[12]报道了肿瘤体积大导致预后不良。Hu等[13]研究发现，术后联合放疗或化疗提高了患者生存率。本文患者的FDCS原发于纵隔，患者及家属拒绝手术，给予放化疗后纵隔FDCS较前缩小，然后采用10个周期多柔比星脂质体单药化疗后肿瘤明显缩小，但发生了肝转移，接着给予信迪利单抗免疫治疗。患者在放疗后出现食管纵隔瘘，这可能是因为患者纵隔瘤体较大，周围环绕着食管、心脏、气管、肺等，放疗会破坏食管壁，若正常组织不能及时修复，就容易发生食管瘘。纵隔FDCS患者放疗时应建议食管周围的剂量尽可能低，较高的剂量会增加穿孔风险。本文患者行胃管置入术，后又出现反流性食管炎，为减少感染、促进窦口愈合，给予小肠营养管植入术。晚期肉瘤患者，以表柔比星单药、异环磷酰胺、达卡巴嗪、含表柔比星的联合化疗方案为主，多柔比星脂质体一线治疗晚期FDCS的毒性小，疗效优于表柔比星，还可选择安罗替尼、程序性死亡受体1（programmed cell death 1，PDCD1，也称PD-1）抑制剂等治疗FDCS。信迪利单抗是一免疫球蛋白G4单克隆抗体，可与PD-1结合，从而阻断PD-1与程序性死亡受体配体1（programmed cell death 1 ligand 1，PDCD1LG1，也称PD-L1）的相互作用，有助于恢复T细胞的抗肿瘤作用[14]。Laginestra等[15]提供了与FDCS细胞增殖相关的特殊免疫微环境的证据，并强调了PD-1和PD-L1/程序性死亡受体配体2（programmed cell death 1 ligand 2，PDCD1LG2，也称PD-L2）通路在FDCS免疫环境调节中的潜在相关性。Tawbi等[16]的SARC028研究结果证实了抗PDL1疗法治疗肉瘤的可能性。近年来，越来越多的研究聚焦于免疫治疗，PD-1/PD-L1免疫治疗已应用于肺癌、胃肠道肿瘤、淋巴瘤等，并取得了一定进展，一定程度上延长了晚期肿瘤患者的生存期。FDCS的抗PD-1疗法仍有很大程度未被探索，进一步的研究将有可能给患者提供更好的治疗策略。

综上所述，纵隔FDCS是一种罕见肿瘤，影像学检查对肿瘤的诊断有一定帮助。目前对纵隔FDCS的临床症状、治疗及预后评估相关因素尚缺乏系统、大样本的研究，需要更多的研究来进一步深入了解其预后情况。提高对FDCS的认识，早发现、早诊断、早治疗，可为纵隔FDCS患者带来更多生存的可能。