孙程圆,邵将,刘超,吴文松,郑克彬,史彦芳
河北大学附属医院神经外科,河北 保定 071000
垂体腺瘤在临床中比较常见,其发生于颅内,在病理上一般呈良性,占所有颅内肿瘤的10%~15%[1]。在垂体腺瘤的所有分型中,有一部分呈侵袭性生长,容易压迫周围神经、硬脑膜、颈动脉等,造成30%的患者发生脑卒中,通过手术难以完全切除垂体腺瘤,容易造成疾病再次发生,这也是临床中治疗垂体腺瘤的一大难题,同时垂体腺瘤的发病机制相对复杂,目前对其了解还不够全面。微小 RNA(microRNA,miRNA)是一种非编码小RNA,其可通过识别靶基因的mRNA发挥作用。miRNA的表达会随着时间和空间的不同而不同。miRNA与许多疾病相关因子有关,例如肿瘤黏附因子、肿瘤血管生成因子等。相关文献表明,miRNA与垂体腺瘤细胞的增殖、分化、凋亡有关,在垂体腺瘤尤其是侵袭性垂体腺瘤(invasive pituitary adenomas,IPA)中发挥重要作用[2-5]。
1993年,Lee最先发现miRNA在肿瘤中的重要意义,而后越来越多的文献证明miRNA与肿瘤的发生密切相关,甚至可作为一些肿瘤的标志物,对肿瘤的诊断和治疗具有重要意义[3]。有研究者将催乳素(prolactin,PRL)型垂体腺瘤患者和健康者的外周血miRNA水平进行比较,发现PRL型垂体腺瘤中存在特征性的miRNA,且其可能与PRL型垂体腺瘤的发病有关[4]。特征性的miRNA不仅对于疾病的诊断具有重要意义,还可作为药物治疗靶点。本文对miRNA在垂体腺瘤中作用机制的研究进展进行综述,旨在更加深入地了解垂体腺瘤的发生发展机制,从而为其临床治疗提供新思路。
垂体腺瘤起源于垂体前后叶及颅咽管上皮残余细胞,依据是否分泌激素可分为功能性和非功能性。相对而言,非功能性垂体腺瘤(non-functional pituitary adenomas,NFPA)的比例较低,仅占25%~35%[6]。
由于分泌的激素不同,功能性垂体腺瘤可分为PRL型、生长激素(growth hormone,GH)型、促甲状腺激素(thyroid stimulating hormone,TSH)型和促肾上腺皮质激素(adrenocorticotropic hormone,ACTH)型等。其中,PRL型占32%~66%,GH型占8%~16%,ACTH型占2%~6%,TSH型占1%[5]。
1.1.1 PRL型垂体腺瘤PRL型垂体腺瘤是垂体腺瘤中最常见的类型,其主要发生于女性患者中,肿瘤生长相对缓慢。患者常表现为不孕、闭经以及溢乳等症状。男性PRL型垂体腺瘤中约80%为大腺瘤,以占位效应为主,可能会出现头晕、头痛、恶心呕吐等表现,甚至会因瘤体过大而压迫视神经造成偏盲表现[6]。
目前PRL型垂体腺瘤的主要治疗方式是手术、放疗及药物治疗,然而手术和放疗并不能将肿瘤完全切除,很容易引起肿瘤复发,同时还会损伤正常组织,造成垂体无法正常分泌激素。临床上治疗PRL型垂体腺瘤的主要药物是溴隐亭,患者常常需要终身服用,而长期服用溴隐亭会产生耐药性,这也是药物治疗无法完全治愈肿瘤的重要因素[2-3]。
1.1.2 GH型垂体腺瘤GH型垂体腺瘤占全部垂体腺瘤的9%~11%,在临床上常表现为肢端肥大症或巨人症,同时可因肿瘤组织的占位效应而对周围的重要结构造成压迫[7-8]。此外,GH过度分泌可导致代谢紊乱,进而引起糖尿病、高血压、心肌肥厚、睡眠呼吸暂停综合征等一系列并发症,严重影响患者的生活质量[9-10]。目前,手术是GH型垂体腺瘤的首选治疗方式,但治疗效果仍不令人满意[8-9]。对于手术无法临床治愈的患者,药物治疗如奥曲肽及兰瑞肽等生长抑素类似物可作为首选治疗方案[11-12]。
1.1.3 TSH型垂体腺瘤 由于TSH型垂体腺瘤的治疗与原发性甲亢截然不同,采用原发性甲亢的常用治疗方法,可能会导致延误诊治,增加肿瘤组织纤维化及侵袭性生长的可能[13],因此临床更强调诊断的准确性。目前TSH型垂体腺瘤的治疗以外科手术为一线治疗方法,而关于其药物治疗,临床研究数据已证实了生长抑素类似物的有效性[14-15]。生长抑素类似物的治疗效果相对较好,但药物价格昂贵,对于经济条件差或不能耐受其不良反应的患者可选择抗甲状腺药物(antithyroid drug,ATD)、多巴胺受体激动剂等治疗。
1.1.4 ACTH型垂体腺瘤ACTH型垂体腺瘤中约有50%为微腺瘤,只有10%会出现占位效应。ACTH型垂体腺瘤一般女性患者较多。ACTH型垂体腺瘤主要表现为向心性肥胖、满月脸、水牛背等[16-17]。垂体ACTH分泌过多可导致库欣综合征,研究表明,库欣综合征患者基本上都有焦虑、抑郁情绪[18]。ACTH型垂体腺瘤主要有3种治疗方法:药物治疗、手术和放疗。目前外科手术是功能性垂体腺瘤的首选治疗方式,大多数病理类型的垂体腺瘤首选手术治疗,而多巴胺受体激动剂敏感的PRL型垂体腺瘤患者则可采用药物治疗[19]。
NFPA是垂体腺瘤中的一种,约占全部垂体腺瘤的25%[20]。近年来,垂体意外瘤的检出率逐年增高[21]。美国内分泌协会垂体意外瘤临床实践指南提示,垂体意外瘤是指常在进行与垂体无关的影像学检查中发现的垂体病变,NFPA与其类似,其缺乏血清激素明确指标及代表性症状和体征,一旦查出,已是较大的侵袭性瘤体,因其缺乏症状,因此容易漏诊[22]。由于NFPA在发展初期缺乏临床症状,直至生长为大腺瘤时才被发现,此时NFPA多数已侵犯周围组织,呈侵袭性生长,手术难以完全切除且极易复发[23]。因此,放疗可对手术起到重要的补充作用,但并不是所有的患者都适合放疗,非必要的放疗易引起患者垂体功能低下和视神经损伤等,造成二次损伤[24]。因此,需要筛选关键基因作为分子标志物来预测垂体腺瘤对放射线的抵抗及敏感性。
近年来越来越多的文献表明miRNA异常表达可能会引起肿瘤的发生。研究表明,miRNA-125b可能通过调节AT丰富结构域3B(AT-rich interaction domain 3B,ARID3B)基因的表达参与乳腺癌的发生[25]。另有文献报道,miRNA-622可能通过RAS信号通路调控肺癌的发生[26]。miRNA-378与胃癌的发生有关,其可作为早期胃癌的诊断标志物[27]。Zhou 等[28]研究表明,提高miRNA-141-3p 的表达对胶质瘤的治疗具有重要意义,其可能是通过影响替莫唑胺的疗效从而影响p53信号通路来发挥作用。Maiter和Delgrange[29]的研究则提出,miRNA-146b-5p在生物体内可能有抑癌基因的作用,其表达升高有利于增强替莫唑胺对U87/TR、U251/TR细胞增殖、凋亡、迁移及侵袭的作用。Wang等[30]研究表明,miRNA-625表达升高有助于提高替莫唑胺对胶质瘤的治疗效果,其研究还发现,miRNA-505在神经母细胞瘤中可能具有抑癌基因的作用,其可通过调控WNT/β-联蛋白(βcatenin)信号通路影响替莫唑胺的疗效。上述研究提示,miRNA在肿瘤的发生中具有重要作用,其可能会通过影响替莫唑胺等化疗药物的疗效影响中枢神经系统肿瘤患者的预后,因此推测miRNA也许可以通过影响替莫唑胺等化疗药物的疗效来治疗IPA,但目前相关报道甚少,需要更深入地进行探讨。
Wang等[30]研究表明,磷脂酰肌醇3激酶(phosphoinositide 3-kinase,PI3K)、蛋白激酶 B(protein kinase B,PKB,又称AKT)通路对上皮-间充质转化(epithelial mesenchymal transformation,EMT)具有调控作用。Zhou等[31]研究发现,PI3K和AKT在IPA中的表达水平明显升高,同时磷酸酶及张力蛋白同源物(phosphatase and tensin homolog,PTEN)表达水平会随之降低。Zheng等[32]研究表明,EMT可通过影响上皮细胞黏附和细胞骨架结构促进肿瘤的发生发展。He等[33]通过相关技术发现了一系列与IPA相关的miRNA,如miRNA-34a、miRNA24及miRNA-126等。Yu等[34]研究发现,miRNA-133可通过调控EMT影响叉头框C1(forkhead box C1,FOXC1)基因表达,从而减缓垂体腺瘤的转移和侵袭。Cui等[35]研究通过聚合酶链反应(polymerase chain reaction,PCR)发现,miRNA-106b在IPA中可能作为原癌基因,其在IPA中的表达水平高于非侵袭性肿瘤。Zheng等[32]通过琼脂糖凝胶电泳实验发现,miRNA-106b可通过影响PTEN的表达对PI3K/AKT信号通路造成一定影响,从而促进侵袭性肿瘤的发生。通过上述两个实验可以发现,miRNA-106b对于IPA的发生起到非常重要的作用。He等[33]研究发现,miRNA-148-3p和miRNA-152在IPA中可起到抑癌基因的作用,其可通过降低白细胞分化抗原促进垂体腺瘤细胞凋亡,抑制垂体腺瘤向恶性方向发展。Yu等[34]研究应用PCR技术发现,IPA中miRNA-24、miRNA-93的表达水平均低于非侵袭性垂体腺瘤。Cui等[35]研究表明,miRNA-21在垂体腺瘤中可起到抑癌基因的作用,其可作用于配对样同源域2(paired like homeodomain 2,PITX2)基因的3'-非翻译区(3'-untranslated region,3'-UTR)序列,从而抑制细胞增殖。纵观一系列相关研究,许多miRNA已被证实与IPA的发病机制相关。
IPA是神经外科医师面临的巨大挑战。许多研究探讨了miRNA在垂体腺瘤发生、侵袭和转移中的作用,但很少有研究探讨侵袭性相关miRNA在IPA中的作用。有研究者应用GEO数据库下载的GSE46294 miRNA表达谱筛选侵袭性和非侵袭性PRL型垂体腺瘤之间差异表达的miRNA(differentially expressed miRNA,DEM),应用miRTarBase预测了前3位高表达和低表达DEM的潜在靶基因,并应用DAVID数据库进行了潜在功能注释和通路富集分析,应用Cytoscape软件构建了蛋白质-蛋白质相互作用(protein-protein interaction,PPI)和miRNA-枢纽基因相互作用网络。在侵袭性和非侵袭性PRL型垂体腺瘤之间共鉴定出43个DEM,其中19个上调和24个下调的miRNA。对上调和下调程度最高的前3位miRNA分别预测了170个和680个靶基因,这些基因参与了功能富集途径,如RNA聚合酶Ⅱ启动子转录调控、DNA模板转录、WNT信号通路、蛋白质结合、转录因子活性(序列特异性DNA结合)等。在PPI网络中,选取上调和下调DEM连通性最高的前10个基因作为枢纽基因。通过构建miRNA-枢纽基因网络,发现大多数枢纽基因受hsa-miRNA-489和hsa-miRNA-520b的潜在调控。靶向hsa-miRNA-489和hsa-miRNA-520b可能为侵袭性PRL型垂体腺瘤的诊断和治疗提供新的思路[36]。
关于垂体腺瘤与miRNA表达的研究近几年才开始,相关研究还相对较少,这些研究提示miRNA表达异常将会影响垂体腺瘤的发生发展。连小兰等[15]研究发现,在NFPA中,一些miRNA(如miRNA-135a、miRNA-140-5p、miRNA-582-3p和 miRNA-938)可以通过调控转化生长因子-β(transforming growth factor-β,TGF-β)信号通路调节相关靶基因SMAD、MEG及DLK1等的表达,从而参与肿瘤的发生。研究发现,与ACTH型垂体腺瘤相关的miRNA(如let-7a、miRNA-15a、miRNA-16、miRNA-21、miRNA-141、miRNA-150等)可影响肿瘤细胞的增殖,其水平改变很可能会导致肿瘤的再次发生[16]。以上的研究对象是通过手术切除的肿瘤组织,并未对外周血中miRNA表达与垂体腺瘤的关系进行探讨。另外,目前临床上最常见的PRL型垂体腺瘤与miRNA的关系还未有相关文献支持。有研究认为,miRNA对PRL型垂体腺瘤的发生发展有着重要意义,通过检测PRL型垂体腺瘤患者的外周血发现了一些miRNA表达的改变,其中8个miRNA表达水平升高,13个miRNA表达水平降低[17]。同时,为了更全面地了解试验结果及样品分类,还应用双向聚类分析法分析了样本量较小的标本,但因样本量不足造成结果的可靠性存在争议,需要进一步核验。但是这些结果已表明,通过检测外周血miRNA诊断PRL型垂体腺瘤是可操作的。
2.3.1 let- 7与高迁移率族蛋白 A 2(high mobility group A 2,HMGA 2) 在IPA中let-7呈低表达,HMGA2呈高表达[26]。HMGA2是一种非组蛋白染色体蛋白,自身难以转录,一般情况下表达水平非常低或者不表达,但在早期胚胎阶段或恶性肿瘤组织中高表达。HMGA2可影响染色质结构,从而使其他基因无法进行正常转录,HMGA2可通过提高E2F转录因子1(E2F transcription factor 1,E2F1)的表达活性促进垂体腺瘤细胞增殖[27],HMGA2也可以上调垂体转录因子1(pituitary transcript factor 1,PIT1)的表达诱导垂体腺瘤的发生[28]。HMGA2表达水平升高可能预示着肿瘤增大,肿瘤恶性程度更高,侵犯的组织更多,Ki-67增殖指数也会明显升高,表明HMGA是引发垂体腺瘤的重要分子。也有研究表明,HMGA2基因与肿瘤的发生具有一定关系[29]。
2.3.2 miRNA-493与半乳凝素 3(galectin 3,Gal- 3)在ACTH型垂体腺瘤中,miRNA-493表达水平降低而Gal-3表达水平升高。有文献表明,miRNA-493在垂体腺瘤中的表达受Gal-3和RUNX家族转录因 子2(RUNX family transcription factor2,RUNX2)调控,而Gal-3是β蛋白半乳糖苷凝集素家族一员,在多种组织细胞中存在,与肿瘤的发病机制有关,其可影响肿瘤细胞的黏附和迁移[30]。Zheng等[32]研究显示,人类垂体腺瘤中Gal-3受RUNX1和RUNX2调节,RUNX1和RUNX2可与Gal-3启动基因的不同位点直接结合,从而影响垂体腺瘤的生成。该研究以HP75细胞系作为模型进行研究,采用干扰小RNA(small interfering RNA,siRNA)抑制RUNX1或RUNX2的表达,发现Gal-3的表达水平也会随之下调,而HP75细胞系的增殖速度则会减慢,另外免疫组化研究也证实RUNX1和RUNX2的表达会影响垂体腺瘤中Gal-3的表达。表明Gal-3具有抑制垂体腺瘤细胞凋亡的作用,对于一些肿瘤细胞的生存具有重要意义,这也提示Gal-3可能参与IPA的发生。
2.3.3 miRNA-26 a与蛋白激酶 C δ(protein kinase C,delta,PRCKD)和多形性腺瘤基因 1(pleiomorphic adenoma gene 1,PLAG 1) 有 研 究 者 以ACTH型垂体腺瘤细胞系AtT20作为模型进行研究,发现miRNA-26a表达上调,并且miRNA-26a可通过调控PRCKD基因降低细胞周期蛋白E1(cyclin E1,CCNE1)的表达,抑制miRNA-26a的表达可使G1期延长,促进ACTH型垂体腺瘤形成[7]。PRCKD是苏氨酸或丝氨酸激活剂,在细胞发育的各个阶段均具有重要作用[31-32]。Yu等[34]研究发现,在IPA中miRNA-26a表达水平明显升高,PLAG1表达水平却会随之降低;miRNA-26a可能通过调控PLAG1的表达影响垂体腺瘤的生成,但目前相关机制尚未十分清楚,需要进一步深入探讨。
2.3.4 miRNA-133与FOXC 1miRNA-133在垂体腺瘤中可作为抑癌基因,其主要的作用机制可能是通过与FOXC1基因相互作用来抑制肿瘤形成。在IPA中,FOXC1可通过影响EMT对肿瘤细胞的转移造成影响[33]。FOXC1是转录因子的一员,可通过与基因启动子结合或与其他转录因子相互作用促进转录过程。有研究表明,FOXC1可影响肿瘤细胞的细胞周期,同时也会影响肿瘤细胞的侵袭和转移[33]。上述文献报道为IPA提供了一条新的治疗思路。
2.3.5 miRNA-145与AKT 3在IPA中,miRNA-145发挥抑制肿瘤发展的作用,这可能是通过调控雷帕霉素靶蛋白(mechanistic target of rapamycin kinase,MTOR)通路实现的。有文献报道,在IPA组织中,miRNA-145表达水平显著降低,而PI3K、AKT3、MTORmRNA表达水平却会随之升高,同时miRNA-145表达水平越高,IPA细胞的侵袭性就越强,越不容易发生细胞凋亡[34]。
2.3.6 miRNA-132、miRNA-15 a及miRNA-16与性别决定区 Y框转录因子 5(SRY-box transcription factor 5,SOX 5) 在IPA组织及细胞系中,SOX5表达水平会随着miRNA-132、miRNA-15a及miRNA-16表达水平的降低而升高,miRNA-132、miRNA-15a及miRNA-16对垂体腺瘤细胞的抑制可能是通过影响SOX5的表达来实现的,同时这条通路可能还会受miRNA-132甲基化作用及EMT的影响。以大鼠垂体腺瘤细胞为模型,加入甲基化转移酶抑制剂后,miRNA-132表达水平会增加,这表明miRNA-132甲基化对于IPA的发生有一定影响[35]。
2.3.7 miRNA-183与增殖细胞核抗原结合因子(proliferating cell nuclear antigen-clamp associated factor,PCLAF,也称KIAA0101) 在PRL型垂体腺瘤中,miRNA-183可发挥抗肿瘤作用,其机制可能是调节靶基因KIAA0101。研究表明,miRNA-183、KIAA0101的表达与垂体腺瘤侵袭性肿瘤标志物Ki-67、p53具有同步性,提示miRNA-183与KIAA0101对IPA的发生具有重要意义[36]。
2.3.8 miRNA-106 b与PTEN在IPA中,miRNA-106b表达水平明显升高,其可通过负调控PTEN的表达促进肿瘤细胞增殖和侵袭,同时miRNA-106b还会影响PI3K/AKT信号通路。有研究者以小鼠垂体腺瘤细胞为模型进行探讨,发现抑制miRNA-106b的表达或促进PTEN的表达均可以抑制垂体腺瘤细胞的增殖和侵袭[37]。上述研究提示,miRNA-106b与PTEN在IPA中具有重要作用,可作为治疗IPA的新靶点。
2.3.9 miRNA-106b-25与微小染色体维持缺陷蛋白 7(minichromosomemaintenancecomplex component 7,MCM 7) 在侵袭性ACTH型垂体腺瘤中,miRNA-106b-25的表达水平会升高,进而影响其靶基因MCM7的表达。MCM7是微小染色体维持蛋白家族成员之一,在真核生物细胞内具有非常重要的作用,其可影响DNA复制过程,从而参与细胞周期调控,同时MCM7也被作为预测肿瘤增殖的标志。研究表明,MCM7可以与Ki-67增殖指数一同增长,miRNA-106b-25与MCM7在侵袭性ACTH型垂体腺瘤中具有重要作用,可作为诊断ACTH型垂体腺瘤的标志物,但目前还缺少更多的临床数据支持[38]。
lncRNA是一类长度超过200个核苷酸的非编码RNA,根据其在DNA上的位置可分为正义lncRNA、反义lncRNA、双向lncRNA、内含子lncRNA和基因间lncRNA。与不同物种中高度保守的miRNA不同,lncRNA通常保守程度较低,且以高度组织特异性的方式低水平表达,其表达谱常常可以作为疾病或发育状态的重要标志。lncRNA可以通过信号转导、miRNA分子海绵和染色质修饰等不同的分子机制调节生物过程。越来越多的研究表明,lncRNA在垂体腺瘤的发生发展中起着关键作用,并参与调节肿瘤细胞的增殖、凋亡、自噬和转移。一直以来,lncRNA H19被认为是多种肿瘤的癌基因。Wu等[39]研究表明,血浆外泌体lncRNA H19在人类原发性垂体腺瘤中表达下调,并通过抑制真核翻译起始因子4E结合蛋白1(Eukaryotic translation initiation factor 4E-binding protein 1,4E-BP1)的磷酸化抑制肿瘤生长。另有研究报道,lncRNA H19可以作为竞争性内源RNA(competing endogenous RNA,ceRNA)抑制肿瘤细胞中miRNA-93a的表达,使自噬相关基因7(autophagy related gene 7,ATG7)表达水平升高,从而上调泌乳素瘤对于多巴胺激动剂的敏感性[40]。因此,血浆外泌体H19可作为泌乳素瘤药物反应的生物标志物。另外,这种含有大量miRNA结合位点的非编码RNA与miRNA结合后通过抑制作用间接调控miRNA下游靶基因表达的作用称为RNA分子海绵作用。Cheng等[41]通过Kaplan-Meier分析、随机生存森林分析和受试者工作特征(receiver operating characteristic,ROC)曲线分析,鉴定出1个蛋白质编码基因[碳水化合物磺基转移酶12(carbohydrate sulfotransferase 12,CHST12)]和 2 个 lncRNA[COA6 反 义 RNA1(COA6 antisense RNA 1,COA6-AS1)和RP11-23N2.4]与NFPA的肿瘤再生长显著相关。该研究表明,蛋白质编码基因和lncRNA联合检测可能有助于预测NFPA患者的预后。体内外研究发现,lncRNA小核仁RNA宿主基因(small nucleolar RNA host gene,SNHG)7在垂体腺瘤中表达异常上调与不良预后有关,lncRNA SNHG7基因敲除可以降低肿瘤细胞存活率,抑制肿瘤细胞的迁移和侵袭[42]。另外,lncRNA SNHG6/miRNA-994/RAB11A信号通路在调节IPA细胞增殖、迁移、侵袭和EMT等过程中起到重要作用[43]。lncRNA SNHG6和miRNA-994可作为治疗IPA的新靶点。IPA中lncRNA X非活性特异性转录本(X inactive specific transcript,XIST)竞争性结合miRNA-424-5p可上调碱性成纤维细胞生长因子(basic fibroblast growth factor,bFGF)的表达。lncRNA XIST或bFGF缺乏和miRNA-424-5p上调均可抑制IPA细胞的增殖、迁移和侵袭,促进细胞周期停滞和凋亡[44]。大鼠垂体腺瘤细胞系GH3和MMQ中过表达lncRNA尿路上皮癌相关基因1(urothelial cancer associated 1,UCA1)可显著促进葡萄糖摄取和乳酸生成,而沉默lncRNA UCA1可以明显抑制肿瘤细胞的生长[45]。lncRNA Pvt1原癌基因(Pvt1 oncogene,PVT1)可通过激活β-catenin、c-Myc和细胞周期蛋白D1(cyclin D1)的表达促进垂体腺瘤细胞的增殖、迁移和EMT[46]。PVT1基因敲除可以抑制垂体腺瘤细胞迁移和肿瘤进展。以上研究结果表明,lncRNA可参与垂体腺瘤的发生发展,通过干预lncRNA改善预后具有可行性。
miRNA异常表达与恶性肿瘤的发生发展密切相关,尤其是血液中miRNA的作用受到极大关注,这对于垂体腺瘤的诊断和预后评估具有重要意义。目前的研究主要是针对肿瘤中miRNA表达特征的分析,但是其在体液与组织中的特异性和一致性亟待进一步探索。miRNA表达水平在肿瘤大小、侵袭程度不同的垂体腺瘤组织中呈现明显的临床异质性。有学者发现miRNA-140的表达在两种类型垂体腺瘤微腺瘤与大腺瘤中显著不同,提示其可作为一种潜在的诊断标志物。此外还发现,miRNA-405b、miRNA-214、miRNA-503等表达水平与NFPA大小具有相关性[47]。研究发现,血清中miRNA表达水平与肿瘤大小、临床分期及患者生存时间有关[48]。
随着对miRNA的深入研究,不断有新的miRNA被发现与一些肿瘤疾病存在关联,如何通过干扰这些miRNA的作用来治疗疾病成为目前需要探讨的问题。目前医学上干扰miRNA作用的方式主要有两种,第一种是针对在疾病中表达相对较低的miRNA,可通过补充类似的miRNA发挥治疗作用;第二种方式是针对于在疾病中表达相对较高的miRNA,可利用反义寡核苷酸的方式,或者通过导入外源性miRNA与靶RNA竞争性结合,导致促进疾病发生发展的miRNA无法发挥相应作用。目前对于这两种干扰miRNA作用的方式并不成熟,很多还处于初期阶段,还无法在临床上使用。
与溴隐亭敏感性PRL型垂体腺瘤相比,溴隐亭抵抗性PRL型垂体腺瘤中出现了41个差异表达的miRNA,这为垂体腺瘤的治疗带来了新思路,但目前通过miRNA治疗IPA的相关报道还比较少见。IPA中存在多种miRNA,但目前只探讨了一小部分miRNA在IPA中的相关调控机制。IPA的发病机制复杂,涉及多个基因和蛋白,其中miRNA因具有重要作用而受到广泛关注。miRNA的调控机制并不简单,一个miRNA可能会对多个因子有作用,而一个因子也可能受多个miRNA调控,同时miRNA不容易进行提取,容易被降解或修饰,因此对miRNA的研究还任重道远。通过构建miRNA在垂体腺瘤中的相关调控网络,将有利于临床中对于垂体腺瘤的诊治,而通过检测体液中相关miRNA诊断垂体腺瘤也成为一个重要的方式。