血清CMKLR1、FSTL1水平与糖尿病视网膜病变严重程度相关性

吴苏敏，周 欣，王丽波

(江苏省昆山市第一人民医院眼科，江苏 昆山 215300)

糖尿病是临床中常见的慢性疾病，近年来，随着人们生活方式的改变，其发病率呈逐年升高趋势[1]。视网膜病变是糖尿病患者常见的一种微血管并发症，也是其致盲的主要原因[2]。目前糖尿病视网膜病变(diabetic retinopathy，DR)的发病机制尚不清楚，有研究表明，DR不仅与糖尿病病程、血糖水平有关，同时还可能与脂肪代谢紊乱存在一定的关系。目前临床中尚缺乏对DR严重程度进行评估的特异性指标[3]。相关研究报道，趋化因子样受体1(serum chemokine-like receptor 1，CMKLR1)为一种G蛋白偶联受体，是趋化脂肪因子Chemerin的内源性配体，其参与炎症反应、脂质代谢及免疫应答等多种过程[4]。卵泡抑素样蛋白1(follistatin-like protein-1，FSTL1)为一种分泌蛋白，广泛存在于哺乳动物的组织中，其主要由间质细胞产生，与DR的发生发展密切相关[5]。目前血清CMKLR1、FSTL1水平与DR严重程度的关系目前尚不明确。鉴于此，本研究通过对本院收治的2型糖尿病(type 2 diabetes ，T2DM)患者为研究对象，针对上述问题进行探讨，现将研究结果进行如下报告。

1 资料与方法

1.1一般资料 选取2018年4月—2021年3月本院收治的T2DM患者206例为研究对象，依据DR程度分为糖尿病无DR组(67例)、背景期DR组(82例)及增殖期DR组(57例)，另选择同一时间段在本院进行体检的50例健康志愿者作为对照组。

本研究经医院医学伦理委员会批准同意。患者对本研究知情同意并签署同意书。

1.2纳入标准与排除标准 纳入标准：均符合T2DM的诊断标准[6]；T2DM患者DR诊断及分期标准[7]：①眼底出现微血管瘤为Ⅰ期；②眼底可看到硬性渗出为Ⅱ期；③眼底可以发现有棉絮斑，通过荧光造影检查，可以看到有无灌注区的出现为Ⅲ期；④眼底检查发现有新生血管为Ⅳ期；⑤新生血管若发生出血，导致玻璃体的出血，同时引起了增殖的出现为Ⅴ期；⑥若增殖牵拉视网膜导致视网膜的脱离则为Ⅵ期。其中背景期DR为Ⅰ～Ⅲ期；增殖期DR为Ⅳ～Ⅵ期；年龄>18岁。

排除标准：存在心、脑、肺等重要脏器疾病者；合并免疫系统或神经系统疾病者；合并慢性感染者；伴有屈光改变、白内障、青光眼等眼部疾病者；妊娠或哺乳期妇女。

1.3血清CMKLR1、FSTL1测定方法 所有研究对象入院当天(对照组于体检当天)采用真空采血针抽取外周静脉血液5 mL，3 200 r/min离心10 min，分离血清，并置于-20 ℃冰箱中保存待测。血清CMKLR1、FSTL1均采用酶联免疫吸附法[8]进行测定(试剂盒均购于上海酶联生物科技有限公司)。

1.4影响DR严重程度的因素 收集影响DR严重程度的有关资料，主要包括性别、年龄、体重指数(body mass index,BMI)、是否合基础疾病(高血压、高血脂症、冠心病)、是否合并糖尿病肾病、是否合并大血管病变(心脑血管疾病、周围动脉阻塞性病变)、合并大血管病变、空腹血糖(fasting blood glucose，FPG)、餐后2 h血糖(2 h postprandial blood glucose，2 hPG)、糖化血红蛋白(glycosylated hemoglobin，HbA1c)、总胆固醇、三酰甘油、血红蛋白、纤维蛋白原、C反应蛋白、肿瘤坏死因子α(tumor necrosis factor-α，TNF-α)、血清CMKLR1、FSTL1水平，进行Logistic回归分析。

1.5统计学方法 应用SPSS 20.0统计软件分析数据，计量资料采用单因素方差分析、SNK-q检验、t检验，计数资料采用χ2检验。采用Logistic回归分析探讨影响DR发生的相关因素。绘制受试者工作特征曲线(receiver operating characteristic curve，ROC)，以曲线下面积(area under curve，AUC)评价血清CMKLR1、FSTL1对DR的诊断效能。P<0.05为差异有统计学意义。

2 结 果

2.1对比4组研究对象临床资料及血清CMKLR1、FSTL1水平 4组研究对象性别、年龄、BMI基线资料比较，差异均无统计学意义(P>0.05)；背景期DR组和增殖期DR组糖尿病病程均长于糖尿病无DR组(P<0.05)，增殖期DR组糖尿病病程又长于背景期DR组(P<0.05)；4组研究对象组间FPG、2 hPG、HbA1c、CMKLR1及FSTL1水平对比，差异均有统计学意义(P<0.05)；糖尿病无DR组、背景期DR组及增殖期DR组FPG、2 hPG、HbA1c、CMKLR1及FSTL1水平均高于对照组(P<0.05)；背景期DR组和增殖期DR组FPG、HbA1c、CMKLR1及FSTL1水平均高于糖尿病无DR组(P<0.05)，增殖期DR组FPG、HbA1c、CMKLR1及FSTL1水平又均高于背景期DR组(P<0.05)。见表1。

表1 4组研究对象临床资料及血清CMKLR1、FSTL1水平比较Table 1 Comparison of clinical data and serum levels of CMKLR1 and FSTL1 in four groups

表1 (续)

2.2发生DR和未发生DR糖尿病患者临床资料比较 发生DR组糖尿病病程、合并糖尿病肾病占比、合并大血管病变占比、尿微量白蛋白、HbA1c、C反应蛋白、TNF-α、CMKLR1及FSTL1均高于未发生DR组(P<0.05)，见表2。

表2 发生DR和未发生DR糖尿病患者临床资料比较Table 2 Comparison of clinical data of diabetic patients with DR and without DR

2.3影响糖尿病患者DR发生的多因素分析 将糖尿病患者是否发生DR为因变量(Y)，发生DR=1，未发生DR=0，自变量赋值见表3，进行Logistic回归分析。多因素分析结果显示，糖尿病病程、合并糖尿病肾病、血清CMKLR1及FSTL1水平均为影响糖尿病患者发生DR的危险因素(OR=3.330、2.746、2.762、2.724，P<0.05)，见表4。

表3 影响DR严重程度的自变量赋值Table 3 Assignments of independent variables that affected the severity of DR

表4 影响糖尿病患者发生DR的多因素分析Logistic回归分析Table 4 Multivariate logistic regression analysis of factors affecting DR in diabetic patients

2.4血清CMKLR1、FSTL1对DR的诊断效能 ROC分析显示，血清CMKLR1、FSTL1诊断糖尿病患者DR发生的最佳截断点分别为49.39 μg/L、11.64 μg/L；血清CMKLR1、FSTL1两者联合的特异度97.01%高于血清CMKLR1、FSTL1水平单独进行评估的特异度，且血清CMKLR1、FSTL1两者联合诊断糖尿病患者DR发生的AUC为0.903，高于血清CMKLR1、FSTL1水平单独预测的AUC(Z=3.556，P=0.008；Z=3.278，P=0.010)，见图1，表5。

图1 血清CMKLR1、FSTL1对糖尿病患者DR诊断的ROC图Figure 1 ROC curve of serum CMKLR1 and FSTL1 for the diagnosis of DR in diabetic patients

表5 血清CMKLR1、FSTL1对糖尿病患者DR诊断的ROC分析Table 5 ROC analysis of serum CMKLR1 and FSTL1 in the diagnosis of DR in diabetic patients

3 讨 论

DR是糖尿病患者常见的并发症，临床表现为特异性眼底结构改变，可导致眼组织、神经及血管微循环改变，严重影响了患者的视力及眼部健康[9]。相关研究表明，血清CMKLR1、FSTL1均与DR的发生相关。对血清CMKLR1、FSTL1水平与DR严重程度的关系进行探讨，对该类患者的临床治疗、病情评估等方面具有重要的指导意义[10-11]。

本研究结果显示，背景期DR组和增殖期DR组糖尿病病程均长于糖尿病无DR组，增殖期DR组糖尿病病程又长于背景期DR组；糖尿病无DR组、背景期DR组及增殖期DR组FPG、2 hPG、HbA1c、CMKLR1及FSTL1水平均高于对照组；背景期DR组和增殖期DR组FPG、HbA1c、CMKLR1及FSTL1水平均高于糖尿病无DR组，增殖期DR组FPG、HbA1c、CMKLR1及FSTL1水平又均高于背景期DR组，提示血清CMKLR1、FSTL1水平与DR严重程度存在一定的相关性。本研究结果表明，发生DR组糖尿病病程、合并糖尿病肾病占比、合并大血管病变占比、尿微量白蛋白、HbA1c、C反应蛋白、TNF-α、CMKLR1及FSTL1均高于未发生DR组，并经Logistic多因素分析结果显示，糖尿病病程、合并糖尿病肾病、血清CMKLR1及FSTL1水平均为影响糖尿病患者发生DR的危险因素，提示以上因素均为影响糖尿病患者发生DR的危险因素，临床中需逐一控制各项因素对糖尿病患者的影响，以降低DR的发生率。随着糖尿病患者病程的延长，DR的发病风险、严重程度也随之相应增加[12]。糖尿病肾病与DR两者均为由微血管发生异常病理改变所引起的，发生病理的本质相同[13-14]，故合并糖尿病肾病患者DR的发生风险较高。CMKLR1与配体结合后可促使细胞内钙离子的释放，并通过调控转录因子、ERK1等信号通路，并作用于单核巨噬细胞、中性粒细胞等炎症细胞因子，以介导炎症反应的发生、发展[15-16]，分析原因可能是由于随着糖尿病病程的不断延长，糖尿病患者的胰岛素抵抗日益明显，致使CMKLR1表达出现异常。FSTL1为卵泡抑制素家族成员之一，具有细胞外钙结合卵、泡抑制素样结合域，据相关研究报道，其在DR进程中发挥着重要作用[17-18]。ROC分析显示，血清CMKLR1、FSTL1诊断糖尿病患者DR发生的最佳截断点分别为49.39 μg/L、11.64 μg/L；血清CMKLR1、FSTL1两者联合的特异度、AUC分别为97.01%、0.903高于血清CMKLR1、FSTL1水平单独进行评估的特异度、AUC，提示血清CMKLR1、FSTL1水平对糖尿病患者DR发生的诊断效能较高，可作为临床评估DR发生的重要参考指标。

综上所述，血清CMKLR1、FSTL1水平与DR严重程度存在一定的相关性，且血清CMKLR1、FSTL1水平对糖尿病患者DR发生的诊断效能较高，可作为临床评估DR发生的重要参考指标；建议在临床中对糖尿病患者血清CMKLR1、FSTL1水平进行检测，若存在异常及时采取相应的措施进行调控，以降低DR的发生率。