新型冠状病毒感染患者心律失常的类型及机制

赵耀 张芹 黄新苗 郭志福 曹江

多项研究显示新型冠状病毒感染（COVID-19）可累及肺外器官，尤其是心血管系统[1-2]。COVID-19 患者可能会伴发房性和室性心律失常、心肌炎、血栓栓塞事件、急性冠脉综合征、心力衰竭和心源性休克等。其中，心律失常是COVID-19患者潜在危及生命的并发症[3]。

1 COVID-19患者心律失常类型

1.1 心房颤动、心房扑动

心房颤动（AF）是COVID-19 患者中最常见的心律失常，其发生率为15%～30%[4]。大量证据表明AF 与全身炎症状态有关。COVID-19 感染会导致C 反应蛋白和白细胞介素（IL）-6 水平升高，重症COVID-19 患者的AF 发病率升高。1 项对301 例重症患者的研究表明，新发AF 的发生率高达14.9%[5]。

AF 不仅与重症COVID-19 有关，并且与住院死亡率独立相关[6]。1 项纳入3 970 例COVID-19住院患者的回顾性分析显示，AF/心房扑动（AFL）的发生率为10%；新发AF 和AFL 患者年龄较大，炎症标志物及心肌损伤标志物水平升高。与COVID-19 住院患者相比，流感患者AF 与AFL 发生率相似，但AF死亡率较低[7]。Mountantonakis等[8]纳入13 个中心的9 564 例COVID-19 患者的回顾性分析显示，这些患者中有1 687 例（17.6%）发生AF，而其中1 109 例（65.7%）是新发AF。经倾向匹配分析后，AF 与较高的院内死亡风险独立相关。与既往有AF 病史的患者相比，新发AF 的院内死亡率风险升高56%。

1.2 房室传导阻滞、病态窦房结综合征

COVID-19 患者新发房室传导阻滞的发生率为1%～12%，通常为一过性[9]。新发房室传导阻滞，如二度莫氏Ⅱ型房室传导阻滞或2∶1 房室传导阻滞，可能进展为完全性心脏传导阻滞[10]。COVID-19 患者心脏传导阻滞与预后不良相关，尤其在合并高血压和糖尿病时[11-12]。

少数COVID-19 感染患者发生严重窦性心动过缓，这可能是由于窦房结细胞中血管紧张素转换酶（ACE）2 高表达，而COVID-19 病毒通过与ACE2受体相互作用，进入宿主细胞。缓慢性心律失常可能反映急性疾病严重程度，也提示预后不良[11]。

1.3 室性心律失常、心脏骤停

COVID-19 患者室性心律失常（VA）的发生率为1.6%～5.9%[13-14]。COVID-19 患者的VA 类型包括尖端扭转型室性心动过速（TdP）、室性心动过速（VT）和心室颤动（VF）等。COVID-19 患者的急性心肌损伤显著增加了VA 的风险[14]。

2020 年1 项针对美国纽约市院外心搏骤停病例的横断面研究显示，COVID-19 大流行时期院外心搏骤停的发病率较上年同期增加了200%[15]。心动过缓和快速性心律失常都可能是COVID-19患者心搏骤停的原因。血浆肌钙水平升高的危重COVID-19 患者发生恶性VA 和死亡的风险更高。此外，感染COVID-19 后QRS 和QTc 间期延长等心电图异常发生率增加[16]。1 项包括63 例COVID-19 患者的研究表明，与轻症患者相比，重症COVID-19 患者发生TdP 的风险更高[17]。

2 COVID-19患者异常心电图表现

2.1 QRS波和房室传导的变化

COVID-19 患者可出现QRS 电轴改变。McCullough 等[18]分析了756 例COVID-19 患者的心电图，结果显示13.8%的患者为电轴左偏，5.5%为电轴右偏或右上偏；11.8%的患者出现传导异常，1.5%出现左束支传导阻滞，7.8%出现右束支传导阻滞，2.5%出现非特异性室内传导阻滞，2.6%出现房室传导阻滞。

2.2 ST段与T波改变

COVID-19 患者可出现ST 段与T 波改变，这可能是由病毒感染所致的心肌梗死、心肌炎及微血栓形成导致[19]。Barman 等[20]分析了219 例COVID-19 住院患者的心电图，结果显示与非重症感染者相比，重症感染者ST 段压低（28%对14%，P＝0.012）、T 波倒置（29% 对16%，P＝0.018）、ST-T 段改变（36% 对21%，P＝0.014）及碎裂QRS 波（17%对7%，P＝0.036）的发生率显著升高。多项研究均证实了ST 段和T 波变化与COVID-19患者心脏损伤和死亡的关系[18,21]。Chen 等[21]认为异常T 波的数量是心肌损伤的指标（OR＝2.36，95%CI：1.38～4.04，P＝0.002），并且T 波改变是死亡率的预测因子（HR＝3.57，95%CI：1.40～9.11，P＝0.008）。

2.3 QT间期改变

COVID-19 患者可出现QT 间期延长，这可能是COVID-19 病毒感染的直接损伤引起，也可能是药物所致。QT 间期改变可引起TdP 而致命。1 项国际多中心研究纳入了110 例COVID-19 患者，其中14%在住院7 d 后QTc 间期延长，3.6%发生了致命性心律失常[22]。在COVID-19 流行的早期，阿奇霉素、氯喹、羟氯喹、洛匹那韦以及利托那韦等常用于临床治疗的药物，会延长QT 间期[23]。部分患者在使用羟氯喹后发生了TdP，从而停药[24]。目前，治疗COVID-19 已较少使用延长QT 间期的药物。

3 COVID-19患者发生心律失常的机制

3.1 心肌炎

COVID-19 可通过心肌细胞表面的ACE2 受体直接感染心脏[25]。COVID-19 病毒阻碍血管紧张素Ⅱ与ACE2 的结合，下调ACE2 受体的表达，导致血管紧张素Ⅱ的累积。血管紧张素Ⅱ可以作用于ACE1 受体导致心肌出现促炎状态[26]。1 项研究显示，COVID-19 表面的刺突蛋白可通过损害人心肌细胞的线粒体功能，导致心肌炎等心脏功能障碍[27]。有研究从感染后死亡患者的心肌组织中检测到COVID-19，证实了该病毒可直接感染心脏[25]。

COVID-19 感染导致淋巴细胞和单核细胞过度活化，引发细胞因子风暴及全身炎症反应[28]。多项研究显示，肿瘤坏死因子-α（TNF-α）可对心房结构和电重构产生直接影响，增加AF 易感性[29]。IL-6 会使细胞膜表面的桥粒蛋白移位，导致细胞膜损伤和炎症性水肿，发生电传导障碍，从而导致心律失常[30]。另外，COVID-19 也可激活CD8+T 淋巴细胞，进而引起心肌炎[31]。

心肌炎是mRNA 型COVID-19 疫苗的罕见不良反应之一，其机制尚不明确。目前认为COVID-19表面的刺突蛋白与自身抗原之间的分子模拟导致细胞因子表达失调，并对mRNA 产生免疫反应，导致某些个体的免疫通路激活和失调[32]。国外疫苗不良事件报告系统中报告了1 226 例心肌炎病例，67%发生在第二次接种后，其中79%是男性，多数年龄＜24 岁。这提示在mRNA 疫苗相关性心肌炎方面，年轻男性易感性更高，但目前其机制尚不清楚[33]。

3.2 心肌缺血和负荷增加

COVID-19 患者心肌缺血可能由过度炎症反应所致。过度炎症反应导致内皮功能失调、血管收缩，引发急性冠状动脉综合征。另外，细胞因子如IL-6和TNF-α 可耗竭凝血和纤溶系统，导致出血或血栓形成。

COVID-19 患者的心肌缺血也可能由内皮损伤引起的微血管功能障碍所致，这主要是ACE2 受体的下调触发激肽释放酶-缓激肽系统，导致血管通透性增加。COVID-19 患者的心肌缺血还可能由病毒介导的血管炎所致。COVID-19 病毒可通过ACE2 受体穿透血管内皮细胞，导致炎性反应和细胞凋亡[34]。

COVID-19 患者右心负荷增加可发生于肺栓塞，或继发于急性呼吸窘迫综合征、败血症或心力衰竭。肺动脉高压和缺氧患者的右心房压力增加以及交感神经张力增加，可能会增加房性快速性心律失常的风险[35]。

3.3 心包炎

26%的COVID-19 心包炎患者出现急性心电图异常，包括AF、ST-T 变化、心动过速-心动过缓综合征，以及与急性心包炎相关的改变等。然而，对于存在急性心包炎相关的ST-T 变化的患者，则很难评估是否为COVID-19 相关或药物相关的心电图变化[36]。

3.4 低氧

COVID-19 患者最常见的临床表现是呼吸道受累，严重时发展为急性呼吸窘迫综合征。缺氧导致无氧糖酵解，细胞内pH 值降低和钙离子水平升高，心肌细胞动作电位改变，进而导致早期和晚期后除极的发生，最终触发房性和室性心律失常。缺氧也会导致钾离子水平升高，从而增加细胞兴奋性和电传导速度。缺氧还可使间隙连接中的连接蛋白43失活，使电耦合降低而组织各向异性增加[37]。

3.5 电解质与容量失衡

COVID-19 感染导致的电解质紊乱与容量失衡可引起各种心律失常。COVID-19 会下调ACE2 受体，降低ACE2 对肾素-血管紧张素-醛固酮系统的反馈作用[38]，这会导致钠和水的重吸收增加和钾的排泄增加。血容量的增加导致心房牵拉，低钾血症导致心肌细胞超极化，这些均会造成心律失常。Shi 等[1]报道了416 例COVID-19 住院患者，其中感染相关腹泻、急性肾损伤和电解质紊乱发生率分别为3.8%、1.9%和7.2%。

3.6 基础心脏疾病或药物不良反应

患有先天性心脏病、心力衰竭以及遗传性心律失常综合征，如长QT 综合征（LQTS）和Brugada综合征等基础心脏病的患者更易发生心律失常。LQTS 患者通常有正常的QTc 间期，但发生QT 间期延长和恶性心律失常的风险较高。Brugada 综合征会增加室性心律失常和心源性猝死的风险。发热会增加Brugada 综合征患者心搏骤停的发生率[39]。

常用于治疗COVID-19 患者的药物，如羟氯喹、阿奇霉素和洛匹那韦等，会通过抑制细胞色素P450改变药物代谢，加剧药物延长QT 间期的作用，增加心律失常风险[40]。

4 小结

COVID-19 患者心律失常发生率约为6%～17%，尽管其中大多数无需特殊处理，但仍可能发生恶性心律失常。COVID-19 患者发生房性或室性心律失常预示着更高的住院死亡风险。临床医生要在诊疗过程中关注心律失常的发生情况，并避免使用可能诱发或加重心律失常的药物。