成纤维细胞激活蛋白抑制剂显像在心血管疾病中的研究进展

骆颖琪 于涛 刘影

心血管疾病（CVD）是我国人口死亡的主要原因[1]，大多数CVD 的晚期可出现心肌间质纤维化，与心力衰竭（心衰）和心源性猝死相关[2]。心肌细胞外基质是心脏的关键成分，主要受心脏成纤维细胞（CF）的调节。心脏损伤后，CF 通过对心肌细胞外基质沉积的调节，引发心肌重构，使心肌组织刚度增加，顺应性降低。成纤维细胞激活蛋白（FAP）在激活的CF 中特异性表达，检测心肌组织中的FAP 可早期识别心脏损伤[3-5]。心血管磁共振（CMR）可无创性检测心肌纤维化，但检测的是纤维化的后果或替代因素，而不是纤维化本身。FAP可直接反映心肌纤维化，监测FAP 的表达可更为精准、灵敏地早期识别和量化心肌纤维化，对于研究CVD 的转归及预后具有重要意义[6-7]。

研究证实，FAP 在多种上皮性肿瘤细胞中表达[8-9]，在各种非肿瘤性疾病如类风湿关节炎、克罗恩病、CVD、IgG4 相关疾病等中亦有表达[10-13]。以FAP 为靶点的核医学分子探针的开发，使无创性监测FAP 的表达成为可能。新型分子探针成纤维细胞激活蛋白抑制剂（FAPI）可与FAP 靶向结合，不同放射性核素标记的FAPI 在疾病的诊断和治疗中发挥着重要作用。在正电子发射断层显像（PET）/CT 图像中，生理状态下的心肌很少或不摄取FAPI，而损伤心肌可特异性高摄取FAPI。CVD中CF 激活的关键驱动因素是心肌缺血损伤、心脏压力超负荷和化疗等[14]。

1 FAPI在CVD中的应用

1.1 FAPI在心肌梗死中的应用

心肌梗死（心梗）后心肌细胞大量丢失，炎症反应和修复途径启动，CF 活化并促进胶原瘢痕形成，活化的CF 特异性表达FAP[4,15]。FAPI PET 成像可检测FAP 的表达，反映心肌缺血及病理重构的过程。

Varasteh 等[16]首次用68Ga-FAPI-04 对心梗模型大鼠进行显像，发现在冠状动脉结扎后第6 天，68Ga-FAPI-04 摄取达到峰值，且在心梗区域摄取量最高。Notohamiprodjo 等[6]在1 例患者的回顾性评估中也发现，68Ga-FAPI-04 在冠状动脉闭塞的梗死区域中被高度摄取，其摄取范围大于CMR 检测的梗死面积。Diekmann 等[17]和Xie 等[18]的研究亦证实心梗患者68Ga-FAPI 的PET 信号范围大于CMR 检测的梗死面积。FAPI PET 成像与CMR成像可反映不同的心肌组织特征，二者可互补，用于预测心功能不全的演变。除应用于PET/CT 外，FAPI 也被应用于PET/磁共振成像（MRI），Yuan等[19]对1 例心梗患者行68Ga-FAPI PET/MRI，发现PET/MRI 可以借助MRI 对软组织的高对比度，获取更为详细的组织特征信息。

心肌损伤后，存活的心肌进行慢性重构，这与心肌细胞肥大和间质纤维化改变相关[20]。CF 在心脏组织重构中起着至关重要的作用，过量的CF沉积会导致心室重构后期的心功能障碍，FAPI 可被病理性心肌细胞高摄取，进而反映心室重构的情况。Hoffmann 等[3]用纯合子FAP缺陷小鼠和野生型小鼠建立慢性心梗模型，发现FAP基因缺失未对心肌损伤修复产生负面影响，并能减轻心梗后左室扩张。Zhang 等[21]对26 例心梗晚期患者进行68Ga-DOTA-FAPI-04 PET/MRI 检查，发现左室重构组患者的FAPI 摄取量明显增高。FAPI 高信号是不良心室重构的预测指标，FAPI 成像有望成为新的反映心室重构的成像技术。

FAPI 在梗死心肌区域有明显的摄取，FAPI PET 成像可无创性检测激活的CF，特异性显示纤维化过程，提示FAPI PET 在心梗检测中具有良好的前景。FAPI 可用于评估心肌损伤后的重构过程，与多种成像方式结合分析，获得更多的诊疗信息。

1.2 FAPI在心力衰竭中应用

心力衰竭（心衰）为慢性进行性临床综合征，其症状和（或）体征由结构性和（或）功能性心脏异常引起[22]。活跃的CF 和心室重构在心衰进展中起关键作用，心脏纤维化是压力超负荷所致心衰的重要病理重构过程，通过FAPI PET 成像可检测心衰过程中的心脏纤维化。Song 等[5]在心衰大鼠模型中发现，68Ga-FAPI 的摄取量在心衰早期较高，第7 天达到高峰，随着心衰进展逐渐降低。Wang等[23]在压力超负荷所致心衰的大鼠模型中发现，大鼠心脏对68Ga-FAPI-04 的摄取在心衰发生2～8 周时显著升高，且FAPI 的摄取强度与免疫组织化学证实的FAP 区密切相关，心衰发生第4 周时心脏对68Ga-FAPI-04 的摄取量与第8 周心功能恶化程度相关，提示可用FAPI 信号强度预测心功能情况。使用FAPI PET 可监测心衰过程中活化的CF，通过FAPI 信号强度可预测心衰进展，进而对患者进行及时干预以改善预后。

1.3 FAPI在检测肿瘤治疗相关心脏毒性中的应用

心脏毒性是多种肿瘤治疗的相关并发症，包括左室功能障碍和衰竭、心梗、房室性心律失常等[24-25]。随着医疗水平提高，肿瘤的存活率有所提高，但不良反应如心脏毒性降低了临床治疗效果[26]。近年来，免疫检查点抑制剂（ICI）成为肿瘤重要的治疗方法，但可引起广泛的免疫相关不良事件，其中病死率最高的是心肌炎[27-28]，而心肌纤维化是肿瘤治疗引起的心功能障碍的重要机制[29]。FAPI 可检测心肌纤维化过程，进而监测肿瘤治疗后的心肌损伤。Finke 等[30]对26 例接受ICI 治疗的肿瘤患者进行FAPI PET/CT 检查，疑似ICI 相关性心肌炎的患者呈现心脏示踪剂聚集的影像，提示FAPI PET/CT 可用于早期识别ICI 的心脏毒性。Totzeck 等[24]在1 例处于化疗期间中的肿瘤患者中检测到左室心肌有明显的68Ga-FAPI-04 聚集，提示FAPI 可用于早期发现肿瘤化疗引起的心肌损伤。Heckmann 等[31]对229 例转移癌患者进行FAPI PET/CT 检查，通过分析心脏FAPI 信号强度，发现接受某些化疗（铂衍生物）和胸部放疗的患者FAPI 信号强度明显增加。FAPI 信号在肿瘤治疗引起的心肌损伤区域中增强，提示FAPI PET 在肿瘤治疗相关心脏毒性的检测中具有较好前景。

1.4 FAPI在心肌病中的应用

肥厚型心肌病（HCM）是最常见的原发性心肌病[32]，心肌纤维化在HCM 早期出现，并参与整个病程，随着疾病进展不断加重[15]。Wang 等[33]对50 例HCM 患者和22 名健康对照者进行心脏18F-FAPI PET/CT 成像，结果显示HCM 患者左室心肌有显著的不均匀摄取，首次提出FAPI 活性程度与5 年心源性猝死风险评分呈正相关。FAPI PET 不仅可应用于HCM，也可用于扩张型心肌病（DCM）。心肌纤维化在DCM 早期出现，因此可通过FAPI 监测DCM 疾病进展情况[34]。Shi 等[35]对1 例DCM 患者进行PET/CT 检查，发现患者心肌存在68Ga-FAPI-04 显著、不均匀摄取，且以左室下壁为著。FAPI PET 显像可为心肌病诊断提供早期信息，有望应用于评估心肌损伤的危险分层。

2 FAPI摄取与心血管危险因素的关系

心血管危险因素主要有高脂血症、糖尿病、吸烟、衰老、肥胖等，这些不良因素可对心室病理性重构和间质纤维化产生不利影响[2]。Lyu 等[4]描述了接受18F-FAPI-04 PET/CT 检查的患者的心脏FAPI 摄取情况，发现高FAPI 信号与糖尿病、超重和衰老相关，FAPI 摄取增加可能提示存在潜在的CVD。Heckmann 等[31]也发现，FAPI 摄取增加与心血管危险因素有关，特别是与糖尿病和肥胖有关。Siebermair 等[36]对32 例患者进行68Ga-FAPI PET/CT 检查，结果显示患者年龄越大，或有冠状动脉粥样硬化性心脏病病史时，FAPI 信号强度越大。FAPI 信号聚集与心血管危险因素相关，提示FAPI PET 检查有助于获得疾病的更多信息。

3 小结

FAPI 作为检测FAP 表达的特异性显像剂，目前已在心梗、心衰、肿瘤治疗相关心脏毒性、心肌病等CVD 中进行了初步探索。但FAPI 在临床方面的研究尚不够充分，FAPI 在疾病发展过程中的不同显像表现、精准量化及人体不同生理和病理模式对显像的影响等方面仍有待进一步探索。FAPI PET 显像具有无创、灵敏度和准确度高等优点，可在分子水平对CVD 的纤维化和心室重构进行监测，预测疾病进展，有望在CVD 诊疗和预后判断中发挥重要作用。