“药片虽小，注意事项可不少”之卡格列净片

齐红艳，北京市密云区鼓楼社区卫生服务中心主任药师，执业中、西药师，MTM药师。在中心负责药事质控、药师课堂、用药宣教等。中国中西医结合学会脑心同治专业委员会乡镇专家组成员，北京市社区药事管理委员会委员，密云区药事质控专家组成员。

在2023年10月刊中，我们为大家介绍了格列净类的达格列净，这一期将为大家介绍格列净中的另一种代表药物—卡格列净。通过前期内容，我们知道格列净类的降糖本领和大禹治水“改堵为疏”的思路类似；不仅如此，格列净类还有一个非常有趣的身世—和苹果树皮有关。

话说，在1835年，法国化学家Pertersen从苹果树皮里提取了一种叫根皮苷的物质。等到了1886年，德国医生Joseph Von Mering发现了它的尿糖效应。又过了很久，2001年，美国科学家Bill Washburn研发出列净类首个降糖药—达格列净。此后，科学家们又陆续研发出今天的主角卡格列净，以及恩格列净、艾托格列净、恒格列净等。

如果“深挖”一些药物的身世，不只是格列净类，还有些药物的身世也和树皮有关系，比如“大名鼎鼎”的阿司匹林。1828年，德国慕尼黑大学的J.Buchner教授从柳树皮中分离出活性成分水杨苷；1852年，法国蒙彼利埃大学化学家C.F.Gerhart确定了水杨酸的化学结构，并合成乙酰水杨酸；1897年，德国一家制药企业年轻的化学家Hoffmann发现了一种生产高纯度乙酰水杨酸的方法，同时，这家企业为乙酰水杨酸取了个商标名—“阿司匹林”。

除此之外，还有奎宁。早在1631年，意大利传教士Agostino Salumbrino从南美洲的秘鲁人那里获得了一种有效治疗热病的药物—金鸡纳树皮，并将之带回欧洲用于热病治疗；不久，人们发现该药对间歇热具有明显的缓解作用。1820年，法国化学家Pierre Joseph和药学家Joseph Bienaime Caventou从金鸡纳树皮中分离出了治疗疟疾的有效成分，并将之命名为“奎宁”。

这些有趣的身世确实可以增加我们茶余的知识和饭后的谈资；不过，药物嘛，安全应该摆在第一位—那么，服用卡格列净时都有哪些注意事项呢？今天，我们就简单地了解一下。

注意一：降糖机制大不同

再次强调，格列净类药物的降糖思路不是直接或间接围绕胰岛素“打转”，而是抑制肾脏对葡萄糖的重吸收、降低肾糖阈、促进葡萄糖从尿液中排出，以非胰岛素依赖的方式降低血糖。

正常生理情况下，肾脏每天经过肾小球滤过近160～180 g的葡萄糖到肾小管中（图1），但滤过的葡萄糖全部会被重吸收（图2）；当血糖浓度达到10 mmol/L（肾糖阈）时，葡萄糖就会漏到尿液中，而血糖浓度超过肾糖阈越多，从尿中排出的葡萄糖就越多。肾小管中的葡萄糖主要通过钠-葡萄糖共转运蛋白（SGLT）重吸收回到血液循环中。人类SGLT家族主要包括6个成员，即SGLT1～SGLT6，其在体内广泛分布。其中，SGLT2是该家族中的重要一员，主要分布在近端肾小管的管腔侧细胞膜上，负责肾小管中90%葡萄糖的重吸收；另外10%的葡萄糖，则会通过分布在远端肾小管的SGLT1重吸收。出于对肾脏葡萄糖排出的适应，2型糖尿病患者的肾糖阈较非糖尿病患者高，导致重吸收葡萄糖量增加。格列净类主要抑制SGLT2，使葡萄糖的重吸收下降（图3），从而降低血糖。相比其他格列净类对SGLT1的抑制作用较弱的特点，卡格列净对SGLT1的抑制作用较强。

注意二：早餐前服效果好

格列净类的服药时间一般建议晨起服用。这是因为：

（1）增加疗效。肾脏功能有昼夜节律性，表现为肾血流量、腎小球滤过以及肾小管的分泌和重吸收会在白天活跃、夜间抑制。依据昼夜节律性晨起服用，可以抑制白天重吸收葡萄糖活跃的SGLT2（可将SGLT2看作转运葡萄糖的小船，这些小船白天频繁转运，夜间停运）。

（2）减少不良反应。SGLT2每重吸收一个葡萄糖，同时也会重吸收一个Na+（SGLT2小船转运一个葡萄糖的同时转运一个Na+），葡萄糖和Na+是1∶1的关系。格列净类占领SGLT2这艘小船后，阻止一个葡萄糖上船的同时，也阻止一个Na+上船—换而言之，其在促进排糖的同时也会促进排钠，降低远端肾小管液和间质之间的渗透梯度，经渗透性利尿，增加排尿。因此，如果晚上服用，会导致夜尿增多。

格列净类建议晨起服用；具体到卡格列净，则进一步要求在餐前服用。这是因为：我们在【注意一】中提到，卡格列净对SGLT1的抑制作用较其他格列净类强。由于SGLT1不只存在肾脏中，在肠道中也有分布。如果餐前服用，可抑制肠道中的SGLT1，使肠道葡萄糖吸收延缓，降低餐后血糖。

注意三：护肾也可肾损伤

1.保护肾脏

根据目前的研究，格列净类的肾脏保护作用主要通过管球反馈来实现。2型糖尿病患者的SGLT2异常活跃，会过度重吸收葡萄糖和Na+，此时致密斑感受器（其实就是钠离子的感受器）感受到肾小管远曲小管通过的Na+减少，进而反射性地使肾小球“高灌注、高压力、高滤过”。而格列净类能够抑制肾小管中Na+和葡萄糖的重吸收，使得肾小管中的Na+和葡萄糖增多，这个信号被致密斑感受器探测到，通过管球反馈机制使得肾小球入球小动脉收缩，缓解肾小球的“三高”状态，保护肾脏。

2.急性肾损伤和肾功能受损

格列净类会使肾小球入球小动脉收缩，主动降低肾小球滤过率。少数患者服用后肾小球滤过率降低明显，甚至出现降低过度，这种情况就有可能导致肾脏损伤。针对此，目前的防治措施主要包括：

（1）在开始卡格列净治疗前，应评估肾功能，并在治疗开始后定期进行评估。对于eGFR≥60 mL/（min·1.73m2）的患者，无需调整剂量；对于45≤eGFR＜60 mL/（min·1.73m2）的患者，日剂量调整为100 mg，同时建议进行更频繁的肾功能监测；如果eGFR低于或者持续低于45 mL/（min·1.73m2），不建议使用本品；eGFR低于30 mL/（min·1.73m2）的患者禁用本品，透析时禁用。

（2）关注可能导致患者出现急性肾损伤的因素，包括低血容量、慢性肾功能不全、充血性心脏衰竭及合并用药（如利尿剂、ACEI、ARB、NSAIDs）。

（3）若发生经口进食减少（如急性疾病或禁食）或体液流失（如胃肠道疾病或暴露于高温环境），考虑暂停本品治疗。

（4）监测患者是否出现急性肾损伤的体征和症状，典型的如尿量减少，发现后立即停药就诊。

注意四：关注风险有必要

格列净药物对保护心肾有益，除此之外还有减重、降压、降尿酸、低血糖风险低等优点，适合用于2型糖尿病治疗的任何阶段，可以预防胰岛β细胞功能的下降，且胃肠道不良反应发生率低及程度轻。但是，這类药物也有不足之处：首先，服药时需要关注是否有泌尿、生殖系统感染，低血糖，血容量不足与低血压，酮症酸中毒等不良反应，及时采取相应措施；其次，还要关注卡格列净可能引起的骨折和截肢风险。这里，针对骨折风险、截肢风险和过敏反应做重点介绍。

1.骨折风险

骨折风险与血容量不足有关，而与血容量不足相关的不良事件包括低血压、直立性低血压、脱水、头晕和昏厥等。格列净类可引起渗透性利尿—特别是老年患者，由于体液调节的改变和液体摄入量的减少，更容易发生格列净类相关的血容量减少事件，同时接受袢利尿剂治疗的患者尤其需要注意。血容量不足事件发生率随肾功能的恶化而增加。血容量相对不足易导致体位性低血压、体位性眩晕、昏厥等情况发生，增加意外跌倒风险，进而发生骨折。针对此，目前的防治措施主要包括：

（1）在开始使用格列净类之前，应评估患者的血容量状态，并纠正低血容量。

（2）对于肾功能下降者、老年人和基线收缩压较低的患者，开始使用格列净类时应谨慎。

（3）监测血压，调整同时服用利尿剂和影响血压药物的剂量。

2.截肢风险

主要体现为脚趾和足中部位的截肢风险。下肢感染、坏疽和糖尿病性足部溃疡是最常见的诱发因素；既往有截肢病史、外周血管病变和神经病变的受试者，截肢风险最高。针对此，目前的防治措施主要包括：

（1）在开始用药前，应考虑到患者病史中可能增加截肢风险的因素，例如既往截肢史、外周血管病变和神经病变以及糖尿病性足部溃疡。同时，常规预防性足部护理非常重要。

（2）服药后监测是否出现以下体征和症状，如下肢部位的感染（包括骨髓炎）、下肢新发疼痛或触痛、疮或溃疡。如果出现这些症状，应停服本品。

3.过敏反应

在接受卡格列净治疗的患者中，有发生过敏反应（包括血管性水肿和过敏反应）的报告，过敏反应通常出现在开始本品治疗后的几个小时至几天内。如发生过敏反应，应停止使用卡格列净，同时立即就诊。

注意五：这些指标需监测

服用格列净类后，需按照医生要求监测下列指标，包括肾功能、血容量、血常规、下肢体检、血糖、体重、血压等，必要时进行动脉血气分析。

注意六：药物相互作用少

格列净类主要通过尿苷二磷酸葡醛酸转移酶（UGT）代谢，极少或不经细胞色素P450酶（CYP450）代谢，故与肝酶诱导剂／抑制剂几乎无相互作用。同时，卡格列净还是药物转运蛋白P-糖蛋白（P-gp）的弱抑制剂。因此，卡格列净的药动学药物相互作用主要与UGT酶的诱导剂（如利福平）和P-gp的底物（如地高辛）有关。

1.利福平

利福平为多种UGT酶的非选择性诱导剂，联合使用卡格列净与利福平，导致卡格列净的药时曲线下面积（AUC）下降达51%，而卡格列净暴露降低可导致疗效降低。因此，如果卡格列净必须与UGT的诱导剂（如利福平、苯妥英、苯巴比妥和利托那韦）联合使用，对于耐受卡格列净100 mg每天1次剂量、eGFR＞60 mL/（min·1.73m2）且需要额外血糖控制的患者，可考虑增加剂量至300 mg每天1次。对于eGFR为45～60 mL/（min·1.73m2），联合使用UGT诱导剂且需要额外进行血糖控制的患者，可考虑其他降糖治疗。

2.地高辛

当卡格列净与地高辛联合使用时，地高辛的AUC和平均峰浓度（Cmax）都会升高，升高幅度分别为20%和36%，则地高辛引起的不良反应风险增加。此时，应对联合使用卡格列净和地高辛治疗的患者进行药物浓度监测。

最后，不知道细心的朋友是否发现了：把每一段的标题连在一起，就是一首帮您记忆的顺口溜哦！

降糖机制大不同，

早餐前服效果好。

护肾也可肾损伤，

关注风险有必要。

这些指标需监测，

药物相互作用少。

（本系列待续）