雷公藤与男性生殖健康

史湘君

象形、指事、会意、形声，为四种传统造字法，瀚海万千词句无不经此打造而出；细看那一个个汉字，仿佛能洞悉那背后的故事。中药雷公藤就是，只看这名字，就知道一定不同凡响，让人由不得想要进一步了解。

众所周知，雷公是神话传说中掌管雷电的神明—取此名正可以显示雷公藤之毒性极其强，提醒人们敬而远之。雷公藤又称断肠草，味苦、辛，性寒，有大毒，归肝、肾经，具有杀虫解毒、消肿止痛、活血通络、祛风湿的功效，广泛应用于风湿免疫等相关疾病的治疗。但是，由于其对男性的生殖系统存在较大影响，需高度关注。接下来，本文就对雷公藤的作用及功效、在风湿免疫疾病治疗中的应用、对于男性生殖健康的影响、用药注意事项及减毒方法等方面进行介绍，希望能为进一步加强雷公藤的安全用药提供借鉴及参考。

一、雷公藤的作用及功效

雷公藤中含有多种化学成分，其中主要的活性成分包括：①三萜类化合物（如雷公藤内酯和雷公藤酮），具有明显的抗炎、免疫调节和抗肿瘤作用；②生物碱（如雷公藤碱和氧化雷公藤碱），在一定剂量范围内具有调节免疫系统功能的作用；③黄酮类化合物（如龙胆苷），具有抗炎、抗氧化和抗肿瘤活性。

雷公藤含有的三萜类化合物和龙胆苷等物质具有明显的抗炎作用，可有效缓解风湿性关节炎、红斑狼疮等疾病的症状。同时，其能够调节免疫系统功能，抑制免疫反应过度活跃，对于治疗自身免疫性疾病（如类风湿关节炎、系统性红斑狼疮等）具有一定的效果。另外，雷公藤含有多种具有抗肿瘤活性的成分，能够干扰肿瘤细胞的生长和增殖，促使肿瘤细胞凋亡；具有抗氧化、抗菌、降压等作用，对于心血管疾病、皮肤病等也有一定的辅助治疗作用。

二、雷公藤在风湿免疫疾病治疗中的应用

雷公藤被广泛应用于风湿免疫类疾病的治疗，通过抗炎作用、免疫调节作用、拮抗氧化应激、减轻疼痛和改善关节功能，能够有效减轻疼痛感知，缓解关节肿胀和僵硬，提高关节活动度，改善患者的生活质量。

1.风湿性关节炎

风湿性关节炎是一种慢性、进行性的自身免疫性疾病，主要特征是关节疼痛、肿胀、僵硬等，严重影响患者的生活质量。雷公藤可以调节患者的免疫系统功能，减轻炎症反应，从而缓解风湿性关节炎的症状。研究表明，雷公藤内酯可以抑制T淋巴细胞的增殖和活化，并减少炎症细胞的浸润，从而改善风湿性关节炎的症状。

2.类风湿关节炎

类风湿关节炎是一种自身免疫性疾病，与风湿性关节炎类似，主要表现为多关节炎症、肿胀、僵硬等。雷公藤可以调节免疫系统功能，抑制自身免疫反应，从而减轻类风湿关节炎的症状。同时，雷公藤还可以抑制慢性关节炎炎症细胞的浸润，减轻关节肿痛，促进关节间隙的恢复。

3.系统性红斑狼疮

系统性红斑狼疮是一种自身免疫性疾病，主要表现为皮疹、关节炎、肾炎等。雷公藤通过调节免疫系统功能，降低自身免疫反应，可以缓解红斑狼疮患者的症状。研究表明，雷公藤内酯可以抑制T淋巴细胞的增殖和活化，减少自身免疫反应的发生，从而改善红斑狼疮患者的症状。

三、雷公藤对于男性生殖健康的影响

雷公藤生殖毒性的特点在于正常剂量下的服用就可能导致生殖毒性，这与其他中药因禁忌证、用法用量不当而引起的毒副反应情况不同。雷公藤对男性生殖系统的不良反应主要表现为精子活力下降、少精或无精、生育能力降低甚至不育等，长期使用还可能导致睾丸萎缩、性欲减退。对女性的不良反应主要表现为月经紊乱、经量减少甚至闭经、卵子质量下降、卵巢早衰等。

对于雷公藤生殖毒性的基础研究，主要关注雷公藤多苷和雷公藤甲素等成分，而临床研究则主要涉及雷公藤片、雷公藤多苷片和雷公藤水煎液等制剂。长期服用雷公藤多苷会对生殖系统产生明显的损伤作用。据国外研究报道，雷公藤多苷对生殖系统的毒性是可逆的，并且具有蓄积作用。来自国内的研究则统计了雷公藤多苷引起生殖系统不良事件的发生率，研究共纳入5958例患者，其中976例出现了与生殖毒性相关的不良事件。女性主要表现为月经紊乱、闭经、雌二醇水平降低等，而男性主要表现为精子活力下降等。进一步的分析显示，年龄越小、用药时间越长，不良事件发生率越高。

目前，已有的动物实验研究表明：雷公藤甲素可以通过降低小鼠睾丸内的PPAR受体水平，抑制睾丸组织中核转录因子NF-κB的表達，导致凋亡相关基因Fas-L和Bax的表达上调，进而破坏睾丸超微结构。雷公藤甲素通过减少健康大鼠附睾中的肉碱和唾液酸含量，改变附睾内部环境，干扰精子线粒体内ATP的产生，影响精子的成熟过程。在线虫中，雷公藤甲素抑制him-5雄性个体的生育能力，通过抑制与精子生成通路相关的基因fer-1和folt-1的表达，影响精细胞的形态发育以及精子的形态和功能发育。

除了雷公藤多苷和雷公藤甲素，雷公藤内脂醇可降低大鼠睾丸组织中Bcl-2和CREM的mRNA表达，同时增加Bax、Fas、Fas-L和caspase-3的mRNA表达，导致生殖细胞相关凋亡基因呈现不同程度的异常表达，进而引起生精细胞凋亡。雷公藤内脂醇还可通过阻碍睾丸组织的氧气代谢和细胞对能量的利用，造成精子上皮细胞膜、支持细胞和间质细胞受损，同时伴随着睾丸标志酶β-G、G6-PD和LDH活性的减少，导致生精功能障碍。

雷公藤多苷可使Y染色体微缺失，导致相关基因Dzip1的表达下调，而生殖细胞凋亡相关基因Fas和原癌基因c-jun的表达上调，同时信号转导相关基因Wnt4的表达也上调，进而损伤生殖基因染色体。还可通过降低睾丸组织内甾体生成关键酶STAR、P450SCC、P450C17、3β-HSD和17β-HSD的表达，从而抑制睾酮合成的关键酶和总胆固醇表达水平来影响睾酮的合成。

四、雷公藤的用药注意事项及减毒方法

雷公藤制剂主要通过口服给药途径使用，由于药物的首过效应，并且其水溶性较差，存在较大的蓄积作用，因此会产生较大的毒副作用，需要特别注意。

用于内服时，常将雷公藤制剂煎汤或口服药丸，一般每次用量在0.5～1 g；具体剂量需根据病情和个体差异确定。雷公藤多苷片一般每次2～4片，每日3次。外敷时，可将雷公藤制成药膏或贴剂，涂抹或贴敷于患处。用于缓解局部关节疼痛、肿胀等症状。

雷公藤常见不良反应包括头晕、恶心、呕吐、腹泻、肝功能损害等。对于存在肝肾功能损害的人群，以及孕妇、哺乳期妇女、儿童、老年人和有特殊疾病的患者，使用雷公藤片需格外谨慎。同时，也可通过中药炮制、中药及中成药配伍、剂量控制、时辰药理学及饮食调整等方法进一步降低雷公藤的毒性。

1.中药炮制减毒

为进一步分析雷公藤的毒性，部分研究采用了清炒、蒸制、醋炙和酒炙等不同制作方法，并比较了其中的生物碱含量，结果表明：在降低雷公藤毒性方面，蒸制处理优于清炒、醋炙和酒炙处理。相关研究使用雷公藤的蒸制品、甘草炮制品、莱菔子炮制品及生品来测定小鼠的半数致死量，并评估了其在增效作用方面的抗炎作用，包括二甲苯所致小鼠耳肿胀、角叉菜胶致大鼠足趾肿胀以及大鼠棉球肉芽肿的生成抑制作用，结果显示：雷公藤莱菔子炮制品在降低毒性和增强抗炎效果方面效果最好，表现出显著的减毒和增效作用。

2.中药及中成药减毒配伍

通过对雷公藤进行中药或中成药的配伍应用，能够有效改善雷公藤的相关毒性，中药成分包括益母草、鸡血藤、王不留行、阿胶、牛膝、鹿角胶、巴戟、仙茅、熟地、甘草、淫羊藿、野山楂、肉苁蓉，以及黄芩素、甘草酸、狗脊枸杞多糖、白黎芦醇、生地黄乙醇提取物、菟丝子黄酮等。中成药则包括麒麟丸、益肾健脾方、当归注射液、通脉大生片、新加归肾丸、益肾饮、五子四物瓜石汤、补肾毓麟汤、当归芍药散、六味地黄丸、逍遥丸等。

3.剂量控制

雷公藤制剂对生殖系统的损害主要与服用累积量有关。服用累积量与服药时间和剂量成正比，因此患者需要适量服用，并注意药物的累积量。如果疗效不佳，不应盲目增加服药剂量或延长服药时间。部分学者认为，长期连续服用雷公藤可能导致两种后果：一是由于缓慢蓄积的慢性毒性作用而造成生殖系统难以逆转的损伤；二是产生耐受性或不良反应，导致疗效下降—据此，他们提出了间歇交替用药、长程小剂量用药、采用新制剂和联合用药减轻毒副作用并增加药效的用药方案。也有研究发现，类风湿关节炎患者连续服用雷公藤约3个月后疗效达到顶峰，之后疗效难以进一步提高；若连续服用4个月以上，疗效反而有下降趋势，但停药1～2个月后重新再服用，则又能恢复治疗作用。

4.时辰药理学

雷公藤的时间节律性研究也表明，在同一剂量下24小时内不同时辰给药，会出现不同的中毒反应，其中12：00给药毒性最高，而20：00至次日8：00给药毒性最低。这提示合理的用药方法对预防雷公藤的毒副作用具有重要意义。

5.饮食调整

服用雷公藤期间，要注意清淡饮食，不宜食用辛辣、刺激性的食物，同时要保持规律的作息，避免过度疲劳。此外，在服用雷公藤期间，应避免饮酒或吸烟等不良生活习惯，以减少不良反应的风险。

中医药是一座伟大的宝库，吾辈固当努力发掘，不可止步不前。盡管雷公藤对于男性及女性生殖功能存在相关毒副作用，但我相信：通过临床及药学人员的不断努力，定能加强合理用药，促进用药安全。

（基金项目：国家自然科学基金青年项目；项目编号：32300773）