瑞卢戈利治疗子宫肌瘤的研究进展

杨 家,汤欣雨,张 漫,张晨双,邹雪梅

0 引言

子宫肌瘤是来源于子宫肌层的一类良性肿瘤,其病因尚不明确,目前普遍认为雌激素和孕激素与子宫肌瘤的发病密切相关,参与子宫肌瘤的维持和增殖[1]。子宫肌瘤的主要发病人群是育龄期女性,发病率高达75%,超过一半的患者会出现月经量大(Heavy menstrual bleeding,HMB)即月经失血量>80 ml、盆腔疼痛等症状[2],严重损害女性健康及生活质量。目前,子宫肌瘤的治疗以症状控制为主,治疗方案的选择与患者依从性、年龄、症状及生育诉求等因素有关[3]。手术治疗是临床常见的治疗选择,然而,保留子宫的手术有复发的风险,而子宫全切术则会引起心脑血管疾病风险增加等后遗症[4]。因此,药物治疗是目前治疗领域的热点。促性腺激素释放激素激动剂(Gonadotropin-releasing hormone agonist,GnRH-a)如醋酸亮丙瑞林,是临床治疗子宫肌瘤最常用且有效的药物,但其使用仅限于短期疗效[5]。近年来,口服活性非肽类GnRH受体拮抗剂瑞卢戈利,有望为子宫肌瘤患者提供新的治疗选择。

1 瑞卢戈利治疗子宫肌瘤的作用机制

GnRH是一种由下丘脑合成并脉冲式分泌的一种肽类激素,其与垂体前叶上特定的细胞受体结合后,能刺激或抑制垂体分泌黄体生成激素(Luteinizing hormone,LH)和促卵泡激素(Follicle stimulating hormone,FSH)[6]。瑞卢戈利作为首个可口服的非肽类小分子GnRH受体拮抗剂,能高效、即时地竞争结合垂体腺体上的GnRH受体,阻碍内源性GnRH发挥作用,从而快速、可逆、剂量依赖性地降低LH和FSH的浓度,使女性卵巢中雌激素和孕激素的产生减少[7-8]。

2 瑞卢戈利与GnRH-a相比的优势

由于GnRH-a与垂体受体的亲和性高于内源性GnRH,所以能诱导垂体产生大量的促性腺激素,产生一过性的刺激激增,称为“耀斑效应”,持续或大剂量给药时,GnRH受体下调和内化,使促性腺激素脱敏而降低性激素浓度。且GnRH-a会影响垂体功能,停药2周左右后,垂体功能才会恢复[9]。GnRH-a属于多肽类,目前尚无口服制剂,需每月注射,但低雌激素后遗症及额外的激素补充疗法限制了其长期使用[10-11]。

与GnRH-a相比,瑞卢戈利能够直接对垂体产生抑制作用,而不会产生“耀斑效应”,也没有首次给药后出现药效推迟的缺点。瑞卢戈利的使用不会降低垂体反应性,在停药后2～4 d,下丘脑-垂体-性腺轴系统功能可迅速恢复,因此,瑞卢戈利具有更高的灵活性[9]。另外,瑞卢戈利可口服,因而能避免注射所导致的不良反应,如疼痛、肿胀、红斑和瘙痒等,在治疗期间发生心脏不良事件的风险极低,安全性得到了临床验证,患者依从性更佳[12-13]。

3 瑞卢戈利治疗子宫肌瘤的临床应用

2019年,瑞卢戈利获得药品医疗器械综合管理机构(Pharmaceuticals and Medical Devices Agency,PMDA)批准用于改善子宫肌瘤引起的月经过多、腰痛、下腹痛和贫血等症状,并于日本上市,商品名为Relumina(40 mg片剂)[14]。2021年5月26日,包含该药的复方制剂(瑞卢戈利40 mg、雌二醇1.0 mg、醋酸炔诺酮0.5 mg)经美国FDA批准用于治疗女性子宫肌瘤,商品名为Myfembree,每日口服该药1次,有效治疗持续时间可长达24个月[7]。但瑞卢戈利并未在我国上市,国内的多项III期临床研究正在开展中,疗效结果亟待观察。

3.1 单独应用 一项为期12周的随机、对照试验评估了10 mg、20 mg、40 mg瑞卢戈利对患有子宫肌瘤相关HMB的日本女性的有效性和安全性。入组的患者月经周期正常(25～38 d),且在一个月经周期出现HMD,总失血量评估表(PBAC)评分至少为120分。该研究的主要疗效终点是第6～12周图形失血量评估表(PBAC)总评分为<10分的患者比例[15]。研究显示,安慰剂组和3种剂量的瑞卢戈利组达到主要疗效终点的患者比例分别为0%、20.8%、42.6%和83.3%,并且无论基线总PBAC评分如何,40 mg瑞卢戈利组的PBAC评分<10 的患者比例都高于其他组。研究期间,40 mg组出现的不良反应类型与20 mg组类似,发生频率比安慰剂组高10%以上,但这些不良事件多为轻、中度,停药或支持治疗即可缓解,不影响后续研究,因此,瑞卢戈利40 mg组在患者HMB改善方面效果最佳,且患者耐受性良好。另外,3种剂量的瑞卢戈利对子宫肌瘤体积、疼痛、血红蛋白水平等次要终点都有益,尤其是在40 mg 组中。而且一些患者在研究开始后的第6～12周就实现了闭经,瑞卢戈利40 mg组尤为明显,提示瑞卢戈利能够在短时间内很大程度上抑制激素水平。结果表明,每天口服40 mg瑞卢戈利能在极大程度上改善子宫肌瘤患者症状[16],但由于12周是术前用药的常见持续时间,所以,瑞卢戈利长期用药的效果有待进一步研究。

疼痛是一项与健康和生活质量密切相关的症状[17]。一项Ⅲ期临床研究进一步评估了瑞卢戈利在改善因子宫肌瘤见的中重度疼痛方面的疗效。子宫肌瘤最常见的疼痛症状为盆腔疼痛、腹痛、腰痛以及性交痛,严重影响女性生活质量。入组的日本女性数字评定量表(Numeric rating scale,NRS)评分均≥4,治疗随访3个月,在最终服用前 28 d内,瑞卢戈利治疗组NRS评分≤1的患者比例为57.6%,NRS评分=0的患者比例为48.5%,而安慰剂组均为3.1%,并且在NRS评分=0的患者中,治疗组与安慰剂组经历的无痛时间比例分别为96.4%和71.4%。尽管瑞卢戈利组的不良事件发生率较高,但停药后能很快缓解,不会产生严重的后果[18]。由于疼痛程度判定的主观性,临床研究中很难准确地评估治疗对子宫肌瘤相关疼痛的影响。几项临床研究的结果表明,瑞卢戈利在缓解子宫肌瘤患者疼痛症状方面效果显著,具有很高的安全性及耐受性,有助于帮助改善患者生活质量。

Qsuga等[19]比较了口服瑞卢戈利与注射醋酸亮丙瑞林在减少子宫平滑肌瘤相关HMB方面的非劣效性。该研究持续24周,共纳入288例患者,瑞卢戈利组第6～12周PBAC评分<10的患者比例为82.2%,亮丙瑞林组为83.1%;两种治疗方法都使肌瘤和子宫体积减少了40%左右,但瑞卢戈利组的肌瘤和子宫体积下降更快,从基线到第2周,肌瘤体积中位数下降了23%,亮丙瑞林组下降了8%;两者在增加血红蛋白水平和缓解疼痛方面效果相当。另外,瑞卢戈利影响月经的反应时间更早,第2～6周的PBAC得分<10分的患者比例为64.2%,亮丙瑞林组为31.7%,且停止治疗后月经恢复得更快,中位时间分别为37 d和65 d。研究结果显示,口服40 mg瑞卢戈利在改善月经出血量大方面的疗效优于注射3.75 mg醋酸亮丙瑞林,且瑞卢戈利起效更快,不会引起“耀斑效应”,安全性更高。

3.2 联合应用 目前的研究结果表明,每天口服40 mg瑞卢戈利能明显缓解子宫肌瘤患者的症状,提高患者的生活质量,但单药使用会导致雌激素水平低下,出现潮热和骨密度(BMD)丢失等。因此,如何在达到治疗效果的同时,减少低雌激素水平带来的后遗症是当前研究的重点。雌激素阈值假说提出,当血清雌二醇浓度维持在20～50 pg/ml时,能抑制肌瘤生长,并最大限度减少低雌激素反应[20]。一项Ⅰ期研究报道,单独使用40 mg瑞卢戈利持续治疗6周后,患者的血清中位雌二醇浓度始终低于10 pg/ml,但同时给予1.0 mg雌二醇、0.5 mg醋酸炔诺酮治疗后,血清中位雌二醇浓度则始终高于20 pg/ml[21]。这表明低剂量激素补充疗法能维持患者雌激素水平,减少不良反应,为瑞卢戈利的联合治疗及长期应用指明了方向。

在2项重复的Ⅲ期研究(LIBERTY 1和LIBERTY 2)中,研究者评估了40 mg瑞卢戈利与1.0 mg雌二醇、0.5 mg醋酸炔诺酮联用治疗子宫肌瘤相关HMB的临床疗效。两项试验招募了18～50岁的经超声检查确诊为子宫肌瘤且经碱性血红素法评估为HMB的绝经前妇女,以1∶1∶1的比例随机分配,分别接受安慰剂24周、瑞卢戈利联合疗法24周或延迟瑞卢戈利联合疗法24周(即瑞卢戈利单药治疗12周后,瑞卢戈利联合治疗12周)。两项研究的主要疗效终点是月经出血反应的患者比例,反应定义为实验参与者月经失血量<80 ml,且治疗期的最后35 d内经碱性血红素法测量的失血量比基线减少≥50%。同时评估闭经、月经失血量、出血和盆腔不适、贫血、疼痛、子宫肌瘤体积以及子宫体积7个关键的次要终点。结果显示,LIBERTY 1和LIBERTY 2研究中,瑞卢戈利联合治疗组内有反应的受试者比例分别为73%和71%,而安慰剂组分别为19%和15%。瑞卢戈利组超过50%的患者发生闭经且月经失血量减少超过60%,较基线减少约84%。基线贫血的瑞卢戈利治疗者中,一半以上的女性血红蛋白水平增加>2 g/dl。出血和盆腔不适量表评分与对照组比较差异有统计学意义。与安慰剂组相比,尽管联合治疗组子宫总体积大幅度减少(P<0.001),但原发性子宫肌瘤体积减少差异无统计学意义,可能是因为GnRH受体拮抗剂对肌瘤的影响有限。此外,联合用药组不良事件发生率较单药组明显降低。与联合治疗组相比,延迟治疗组12周的瑞卢戈利单药治疗导致患者腰椎和全髋关节BMD丢失量更多,发生率更高,虽然过渡到联合治疗后出现平台期,但骨含量并没有出现逆转[22-24]。结果显示,6个月内,瑞卢戈利联合雌二醇和醋酸炔诺酮是治疗子宫肌瘤相关并发症的一种有效组合,与单独用药相比,能显著缓解子宫肌瘤女性HMB等症状,同时保持BMD水平,为子宫肌瘤的治疗提供了新的途径。结果表明,瑞卢戈利用药与BMD水平密切相关,提示BMD水平是目前国内进行研究的监测重点。

研究者在为期24周的LIBERTY试验基础上进行了一项扩展研究,477例肌瘤患者继续接受28周的研究,其中包括瑞卢戈利联合治疗组163例,延迟瑞卢戈利联合治疗组150例和安慰剂组164例。在52周时,87.7%的瑞卢戈利联合治疗组患者达到疗效终点。LIBERTY试验中安慰剂组的女性在接受28周的联合用药后,疗效获益显著。月经出血反应应答率为75.6%,月经失血量较基线降低91.9%,治疗的最后35 d内出现闭经的患者比例为57.9%,38例基线贫血患者中有16例血红蛋白水平增加超过2 g/dl[25]。在后续长达104周的研究中,瑞卢戈利都表现出极佳的疗效和安全性,大多数患者可以通过口服用药改善子宫肌瘤相关症状,且依从性良好[26]。此研究结果为绝经前症状性子宫肌瘤患者长期药物治疗方案提供了有效补充。

4 瑞卢戈利的不良反应及注意事项

瑞卢戈利作为GnRH抑制剂,能抑制垂体分泌LH和FSH,使雌二醇和孕酮快速降至绝经后水平。虽然卵巢激素的持续低水平状态可防止激素依赖性对子宫内膜的增殖作用,减轻子宫肌瘤引起的HMB和疼痛等一系列症状,但也会导致雌激素低下,引发潮热、BMD丢失等症状。

日本子宫肌瘤女性的临床试验发现,瑞卢戈利40 mg 1次/d单药治疗12周后,患者最常见的不良反应为潮热,同时观察到患者腰椎BMD平均降低了2.27%[16]。另一项试验也报告了类似的结果,在治疗12周和24周时,患者BMD变化百分比中位数分别为-1.7%和-4.4%[19]。研究表明,上述由瑞卢戈利导致的不良反应可以通过添加低水平的雌、孕激素得到有效缓解,外源性雌二醇的添加可以减少骨吸收和由此产生的骨质丢失,孕激素的使用则能防治无拮抗雌激素带来的不良影响[27-28]。LIBERTY试验中,在反向添加1.0 mg雌二醇和0.5 mg醋酸炔诺酮后,患者潮热发生率明显降低;并且患者的腰椎和全髋关节BMD丢失量及发生率都比单独用药更低,但在研究期间并未观察到延迟治疗组患者的BMD恢复。此外,临床试验药物治疗期间,患者出现头痛、上呼吸道感染、关节痛、子宫不规则出血和HMB等不良反应,这些不良反应都是轻度或中度的,在停止给药后均得到解决。

瑞卢戈利会影响患者激素水平,从而引起闭经,因此,育龄期女性应用该药时需特别注意观察月经情况,若治疗过程中出现停经,应及时鉴别是否与治疗方案有关,以免误将治疗导致的反应结果与早期妊娠相混淆。此外,在严重肝功能损害、妊娠、激素敏感恶性肿瘤等特定人群中,严禁应用瑞卢戈利,以免造成严重不良后果。基于此,国内正在进行的一系列研究也需关注不良反应的发生和处理,以期给患者带来更佳疗效的同时保证其生活质量。

5 结语和展望

瑞卢戈利作为第一种口服型GnRH受体拮抗剂,具有起效快、半衰期短及停药后能快速恢复性腺轴功能等优点。目前研究结果表明,瑞卢戈利能治疗和改善女性子宫肌瘤引起的HMB、疼痛和盆腔不适等症状,临床效果显著,能够极大地提高患者的生活质量。但是,单独用药会引起潮热、BMD丢失等不良反应,与低剂量的雌二醇和醋酸炔诺酮联用后,由瑞卢戈利单药应用引起的低雌激素症状明显减轻,患者用药安全性较高且耐受性良好。但就目前研究结果来看,无论单独用药还是联合用药,都无法使肌瘤体积显著减少,而子宫肌瘤负担的减轻主要是通过子宫体积的减少实现的,这也是影响治疗方案的重要因素。因此,应当更加深入地研究瑞卢戈利是否能与某些减小肌瘤体积的药物联用,以达到更好的治疗效果。目前瑞卢戈利的研究主要在国外开展,国内的相关研究结果尚未公布,该药物在国内临床应用的确切疗效尚未得到数据支撑。瑞卢戈利的应用具有深远意义,有望给绝经前症状性子宫肌瘤患者提供新的药物治疗选择。